治療癌癥新策略：合成致死”新靶點(diǎn)PRMT5有何魔力？

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2024-04-19 10:58:29 騰訊新聞

治療癌癥新策略：“合成致死”新靶點(diǎn)PRMT5有何魔力？

AACR年會(huì)已落幕，聚焦“合成致死”領(lǐng)域的討論熱度不減。該現(xiàn)象指當(dāng)兩個(gè)非致命基因同時(shí)受阻時(shí)，引發(fā)細(xì)胞死亡。PARP抑制劑作為首個(gè)成功應(yīng)用此原理的藥物，已在臨床上嶄露頭角。

除PARP抑制劑外，科研人員正積極探索其他“合成致死”靶點(diǎn)，如PRMT5。目前，全球有超過10款PRMT5抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，涉及企業(yè)包括阿斯利康、安進(jìn)、百時(shí)美施貴寶、強(qiáng)生、石藥集團(tuán)等。本文將解析PRMT5與疾病關(guān)聯(lián)及潛在受益患者群體。

PRMT5，全稱為蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5，廣泛參與細(xì)胞生長、遷移與發(fā)育過程。研究顯示其在多種癌癥（如胃癌、肺癌、乳腺癌等）中過度表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長。2016年，《科學(xué)》雜志兩篇文章揭示：在MTAP缺失型腫瘤中，抑制PRMT5可實(shí)現(xiàn)“合成致死”，有望成為癌癥治療新策略。

PRMT5抑制劑的研發(fā)始于2015年，Epizyme與葛蘭素史克合作開發(fā)出首款口服PRMT5抑制劑EPZ015666及其類似物EPZ015938，驗(yàn)證了小分子抑制劑針對PRMT5的治療潛力。然而，早期抑制劑因高毒性與窄安全窗問題受到限制，促使科研人員轉(zhuǎn)向開發(fā)更安全有效的新型抑制劑。

Science期刊2016年的文章指出，針對MTAP缺失腫瘤的新一代PRMT5-MTA復(fù)合物抑制劑，能在不影響健康細(xì)胞的前提下，選擇性殺傷MTAP缺失的癌細(xì)胞，提升藥物安全性。治療癌癥新策略：“合成致死”新靶點(diǎn)PRMT5有何魔力？

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前有十幾款在研PRMT5抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，涵蓋實(shí)體瘤與血液癌癥適應(yīng)癥。部分企業(yè)已公布早期臨床數(shù)據(jù)，如安進(jìn)的AMG 193在MTAP缺失實(shí)體瘤患者中未見嚴(yán)重血液學(xué)毒性；百時(shí)美施貴寶的MRTX1719在MTAP缺失的NSCLC、膽管癌和黑色素瘤中展現(xiàn)積極療效。

值得一提的是，部分公司如Tango、石藥集團(tuán)等擁有不止一款PRMT5抑制劑在研。石藥集團(tuán)另基于“合成致死”機(jī)制開發(fā)MAT2A抑制劑SYH2039，已在中國獲批臨床，可單用或與PRMT5抑制劑聯(lián)用，有望產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

期待PRMT5抑制劑領(lǐng)域持續(xù)創(chuàng)新突破，早日為患者提供更多治療選擇。

(責(zé)任編輯：盧其龍 CN070)

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