當我們的最新研究遭遇重大質疑時，我們并不意外。畢竟，在整個調查過程中，我們自己也對其觀察結果持懷疑態(tài)度。但經過反復多樣的實驗后，我們相信自己的結論是正確的：在成年人大腦海馬體中，新腦細胞不會生長（或者極為罕見才會增長）。換句話說，人類記憶回路中神經元的生成在兒童時期下降，在成年期降至檢測不到的水平。

我們的研究結果引發(fā)了積極的爭論。因為大約20年來，大腦科學家一直認為，新神經元在成年人大腦海馬體中持續(xù)誕生。新神經元是否以及如何在成年人中誕生的問題，對于理解我們的大腦如何適應變化的生活環(huán)境以及我們如何修復大腦損傷至關重要。

科學在收集更多證據的過程中進步，這些證據有助于完善和修訂理論。作為神經科學家，我們也在根據最近的研究調整對成人學習如何運作的看法。

成人大腦中的神經發(fā)生：從動物模型到人類

我們中的一員阿圖羅自20世紀80年代以來一直在研究新神經元如何誕生并整合到大腦回路中。他是洛克菲勒大學費爾南多·諾特博姆實驗室的一員，該實驗室當時發(fā)表了一系列開創(chuàng)性的論文，證明鳴禽的大腦在每個季節(jié)都會產生新的神經元，以便它們準備好學習新的歌曲。

而早在20世紀60年代的研究發(fā)現了嚙齒動物成年大腦產生新神經元的證據，但這一觀點一直極具爭議，直到諾特博姆的鳴禽研究使大多數神經科學家相信成年大腦可以制造新神經元。

從那時起，多項研究發(fā)現了成年人大腦海馬體中新神經元的跡象，這使得許多研究人員開始接受在人類大腦中，海馬體這一部分也能終生自我更新。這一想法激發(fā)了人們研究如何增加這種再生能力，并可能延緩與年齡相關的腦功能衰退的興趣。

事實上，我們開始尋找成年人大腦海馬體中的新神經元是因為之前人類研究估計每天有700個新細胞在海馬體中誕生。

我們希望將這一發(fā)現與大腦的另一個區(qū)域進行對比，我們最近在該區(qū)域發(fā)現的新神經元比其他動物要少得多。

匯集證據來證明一個否定

當阿圖羅訪問復旦大學我們合作者的實驗室，以研究幾個保存完好的人類大腦標本時，第一個跡象表明可能正在發(fā)生一些不同的事情。他們完全無法在成年人類海馬體中檢測到任何新神經元。

當阿圖羅從中國回到我們的實驗室，并與梅賽德斯和肖恩分享了成人大腦海馬體中缺失新神經元的觀察結果時，我們面臨了一個挑戰(zhàn)：如何證明一個否定？

我們如何才能確保我們沒有錯過其他研究看到的新神經元？

正如一些評論家指出的，識別大腦組織中的新神經元是復雜的。通常，研究人員尋找某些已知由年輕神經元產生的蛋白質的存在。但我們正在研究的是來自死者的捐贈大腦樣本，或許這些“識別”蛋白質在死后會降解。這些蛋白質也可能有其他作用，由其他類型的細胞產生。

因此，我們需要采用多種方法來尋找新神經元。首先，我們檢查了幾種存在于年輕神經元中的不同蛋白質。接著，我們用高分辨率的光學和電子顯微鏡仔細研究了這些細胞。我們希望確保任何我們報告的細胞都具有年輕神經元的獨特外觀，它們往往具有更簡單的形狀，這與成熟神經元區(qū)分開來，而成熟神經元通常更大，有長而復雜的分支。我們還觀察了該區(qū)域的整體基因表達模式，并發(fā)現與年輕神經元相關的基因也出現了類似的下降。此外，我們還尋找了制造年輕神經元的干細胞的證據，這些干細胞有自己獨特的蛋白質標記，當它們分裂時可以被檢測到。

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使用這些技術檢查的成年海馬體組織中，我們沒有發(fā)現任何年輕神經元或其分裂的干細胞父母的證據。

為了確保我們的技術能夠檢測到年輕神經元或分裂的神經干細胞，我們查看了海馬體在出生前的同一區(qū)域，我們知道那時它們應該存在。在這些胎兒大腦樣本中，我們清楚地看到了大量新神經元。使用相同的技術，我們隨后在死于嬰兒期、兒童期或早期青春期的人的大腦組織中尋找這些細胞。我們發(fā)現新神經元的數量急劇下降，直到13歲時幾乎所剩無幾；到了18、19歲時，我們已找不到任何新神經元。如果新神經元在成年人大腦海馬體中繼續(xù)誕生，那它一定是一個極為罕見的現象。

人類海馬體中新的神經元何時誕生？

我們看不到這些細胞是否是因為年輕和老年腦組織之間存在未知差異？我們知道成年人類大腦的其他部位有非常罕見的年輕神經元，所以我們就在這些區(qū)域尋找。當我們輕易找到了這些罕見的年輕神經元時，我們更加確信我們在海馬體看到或看不到的東西，并不僅僅是衰老腦組織的原因。

死亡前病人的一些病史，或者樣本的收集方式是否掩蓋了大腦活著時存在的年輕神經元的證據？為了使我們相信這些組織盡可能地代表了成人大腦，我們研究了世界各地許多合作者收集的大腦，并看到了相同的結果。

死亡與大腦組織保存之間的時間差是否會導致我們無法檢測到年輕的神經元？為了測試這一點，我們從接受嚴重癲癇手術治療的病人那里收集了十幾個組織樣本。這些是我們快速收集并保存的，以最大限度地保證其質量。此外，我們還研究了兩個在大腦死亡時幾乎立即收集并保存的樣本，并看到了相同的結果。

總共我們檢查了59個大腦，這個數量與之前的研究相當。在所有這些情況下，我們看到了相同的結果：成年海馬體中沒有新神經元的跡象。我們得出結論，如果成年人類海馬體正在產生新神經元，那么它們是非常罕見的。

那么，是什么讓其他研究人員相信成年人大腦的齒狀回會新生神經元呢？之前的研究經常只使用單一蛋白質來識別新神經元。不幸的是，我們發(fā)現用于此目的最常見蛋白質雙皮質素，也可見于非神經元腦細胞（稱為膠質細胞），而這些細胞已知在一生中持續(xù)再生，這可能是之前研究得出不同結論的原因之一。

另一個研究小組嘗試了一種更常被考古學家和地質學家使用的不同技術：碳-14測年法。這是一種非常有創(chuàng)意的方法，特別是在我們需要新方法研究人腦的領域。然而，尚不清楚這種方法能多么精確地識別神經元，或者除了細胞分裂導致新神經元產生之外，放射性碳水平變化是否還有其他原因。

留下更多待調查的問題

我們的研究留下了一個懸而未決的問題：為什么會出現這種神經發(fā)生的衰退？為什么其他動物的海馬體會在成年后繼續(xù)產生新神經元，但在人類中卻不是這樣？

為了解開這個謎團，我們研究了獼猴的海馬體，獼猴在成年后會繼續(xù)產生新神經元。我們使用了在人類中出于倫理原因通常不可能使用的標記技術，追蹤了活體動物中新神經元的產生。我們發(fā)現，在獼猴海馬體中，產生新神經元的神經干細胞在出生前就聚集成一個帶狀層。這一層在幼年獼猴中存在，并且含有分裂細胞。當我們回看新生人類海馬體的數據時，我們發(fā)現干細胞并未以這種方式組織起來——這是人類大腦與其他靈長類動物大腦之間一個明確的發(fā)育差異。

我們的研究僅涉及海馬體；人類大腦非常大，其中許多其他區(qū)域尚未被研究，有待進一步探索新神經元存在的可能性。開發(fā)更好的直接研究人類大腦的方法將幫助研究人員更多地了解人類海馬體中的可塑性。未來的研究可以努力確定是否有辦法重新點燃這一區(qū)域中新神經元的誕生。

但我們的發(fā)現意味著什么？我們應該為成年人大腦海馬體中缺乏新神經元而感到遺憾嗎？我們不這么認為。

首先，制造新神經元的過程本身就很吸引人，并已經在教我們許多新事物。在鳥類、小鼠、大鼠和其他發(fā)生這種現象的物種中，成年神經發(fā)生應繼續(xù)作為一個研究領域。有一天，這些工作可能會教會我們如何誘導人腦發(fā)生神經發(fā)生。

其次，我們的大腦運作幾十年，遠比小鼠大腦的時間長得多，盡管嚙齒類動物有大量新神經元。事實上，人類的長壽可能與海馬體神經發(fā)生的減少有關；我們可能在兒童時期就耗盡了祖細胞。

我們的研究還提出了新問題——顯然，豐富健康的生活方式確實可以改善我們的大腦功能，并延緩衰老的衰退，即使沒有新神經元。更深入地了解人類大腦發(fā)育可能會為腦部老化疾病提供新的治療方法。