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近日，期刊《阿爾茨海默病與癡呆癥》（Alzheimer's&Dementia）發(fā)布了德國和加拿大學者的一項最新研究，提示幽門螺桿菌感染（Helicobacter pylori，Hp）可能會增加罹患阿爾茨海默?。ˋD）的風險。

這種風險在感染Hp約7年后逐漸達到頂峰，與未感染者相比，有癥狀Hp感染者罹患AD的風險最高增加24%。

根據(jù)2023年6月中國疾控中心傳染病預防控制所等單位發(fā)布的《中國幽門螺桿菌感染防控》白皮書，我國Hp人群感染率近50％，不同人群感染率介于35.4％—66.4％。

Hp感染與胃癌等疾病的發(fā)生發(fā)展高度相關早已是醫(yī)學界共識。白皮書強調(diào)，一旦檢測出Hp感染，若無抗衡因素存在，均鼓勵進行Hp根除治療。不僅如此，包括本次最新的研究在內(nèi)，近些年陸續(xù)有學者提出警示，Hp感染可能還會傷害大腦，增加部分神經(jīng)精神類疾病的發(fā)病率。

幽門螺桿菌能影響大腦？

長期以來，主導本次研究的科學家一直懷疑，Hp是導致AD發(fā)生的潛在風險因素，他們查閱了大量相關文獻，發(fā)現(xiàn)Hp感染與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間存在聯(lián)系?！拔覀兞私獾紿p可以通過多種途徑到達大腦，可能會引起炎癥、損傷以及神經(jīng)元的破壞。”研究第一作者、柏林夏里特醫(yī)學院流行病學家杜羅斯（Antonios Douros）教授表示。

為了弄清這個問題，研究人員通過英國臨床實踐研究數(shù)據(jù)鏈（CPRD）的醫(yī)療記錄，建立了一個涵蓋4262092名50歲以上人群的隊列。這些人初始的記錄時間介于1998年至2017年間，研究人員觀察了他們在隨訪期間AD的發(fā)生情況，并和對應的Hp感染進行比對。

值得注意的是，由于大多數(shù)Hp感染者可能一生都不會出現(xiàn)癥狀，研究人員重點考察的是“有癥狀的Hp感染者”，即已出現(xiàn)消化不良、胃炎、十二指腸潰瘍等癥狀的患者。截至2019年，超400萬人中有40455人被診斷出AD，其中512人有癥狀Hp感染超過2年。

對一系列變量因素進行調(diào)整后，結(jié)果顯示在50歲后，有癥狀的Hp感染使得阿爾茨海默病發(fā)病風險增加11%，在初次感染后約10年，風險增加達到峰值

（24%）

。

近些年學界提出的“腸-腦軸”概念或許也是潛在的致病通路，比如腸道菌群改變可能導致淀粉樣蛋白、促炎細胞因子的產(chǎn)生等。此外，慢性Hp感染引起的胃黏膜結(jié)構損傷，也會影響維生素B12和鐵的吸收，因此增加罹患癡呆癥的風險。

這些概念并不是第一次提出。2020年發(fā)表在《免疫學前沿》（Frontiers in Immunology）的一篇綜述援引一系列研究指出，Hp感染與認知功能衰退、神經(jīng)功能障礙和腦血管疾病有關，并被認為是發(fā)生癡呆的重要危險因素。同時，感染Hp還會增加患帕金森病的風險，并影響相關治療方式的療效。

但這些研究都存在一定的局限性，包括樣本量小、因果關聯(lián)性不充分等。即便針對此次超400萬人的隨訪觀察，美國梅奧診所阿爾茨海默病專家戴維·克諾普曼（David·Knopman）

也批評稱，“這是一次‘偶然觀察’的可能性非常高”。根據(jù)克諾普曼的說法，癡呆癥的發(fā)生與人總體健康狀況本就存在關聯(lián)，單獨列出Hp感染并沒有特異性。

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科副主任醫(yī)師顏士巖也以“脂肪性肝病”舉例說明，他表示學界也認為Hp感染跟脂肪性肝病相關，Cindoruk等在44歲的非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟中首次發(fā)現(xiàn)HP 16s重組RNA。研究表明，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠在感染HP后表現(xiàn)出更嚴重的肝脂肪變性，提示HP可能在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。2019年的一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，HP陽性組的脂肪肝發(fā)生率顯著高于HP陰性組，且HP感染是NAFLD的獨立危險因素，與脂肪變性程度增加相關。諸多薈萃分析表明，HP感染增加了NAFLD的發(fā)生風險，是NAFLD易感患者發(fā)病的危險因素。但相關性不是因果關系，不代表兩者間有直接聯(lián)系，“研究不等同于實際情況，不能代表一定是致病因素?！?/p>

本次研究人員也坦言，這只是一項觀察性研究，并不能完全表明因果關系，未來需要隨機對照試驗進行驗證。但他們同樣認為，Hp感染作為一個“可預防、可治療的高危因素”，推動防治計劃本就具有公共衛(wèi)生益處，“包括胃癌、消化性潰瘍、消化不良和‘潛在的’阿爾茨海默病預防?！?/p>

一級致癌物

早在1994年，世界衛(wèi)生組織（WHO）下屬的國際癌癥研究機構（IARC）就已經(jīng)將幽門螺桿菌定為I類致癌因素，是胃癌已知的明確高危風險因素之一。顏士巖表示，Hp感染和胃癌的關系是比較肯定的，有Hp感染的人，胃癌發(fā)生的風險顯著增加。

“一個人即使就是單純的Hp感染，只要感染時間足夠長，Hp的主要致病因子如空泡毒素、穿孔素等會導致胃黏膜損傷，進而發(fā)生胃炎，甚至胃潰瘍，然后經(jīng)過萎縮性胃炎、腸化生、異型增生這些階段后，最終進展為胃癌?！鳖伿繋r說，“Hp不僅是胃部炎癥的病因，同時也是胃部疾病的幫兇，能加速炎癥進展，使萎縮加重，加快腸化進展，所以這些病人如果不根除Hp感染，萎縮和腸化也難以恢復和扭轉(zhuǎn)?！?/p>

由中華醫(yī)學會消化病學分會幽門螺桿菌學組制定的《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》中也明確指出，Hp感染與消化不良、胃炎、消化性潰瘍和胃癌的發(fā)生密切相關。根除Hp感染可減輕胃黏膜炎癥，促進潰瘍愈合，降低胃癌發(fā)生風險。一項隨機對照試驗（randomizedcontrolled trial，RCT）結(jié)果顯示，在Hp感染根除治療后15年的隨訪中，Hp感染根除治療可使胃癌發(fā)生風險降低40%。

作為一種細菌感染，顏士巖醫(yī)生指出，在2019年之前，消化學界對Hp的根除共識是：有胃癌家族病史，有胃潰瘍、十二指腸潰瘍，有腹脹、噯氣等胃部癥狀者等建議進行Hp根除治療。此外，因為Hp還會增加服用阿司匹林等非甾體抗炎藥患者發(fā)生胃十二指腸潰瘍和出血的風險，并會導致一部分功能性消化不良患者出現(xiàn)癥狀，所以這些患者也需要根除Hp。“包括胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤患者，Hp陽性的話也一定要殺菌?！?/p>

“2019年以后，Hp感染被視為一種消化道傳染病，即使感染者沒有相關癥狀，但因為具有傳染性，所以作為一種傳染病來講，凡是Hp陽性者，除非有相關藥物禁忌證，否則都應該根治?！鳖伿繋r說。

此外，因為Hp是一類致癌原，有內(nèi)鏡醫(yī)生認為檢出Hp陽性后，不能單純地吃藥殺菌，還應該先做個胃鏡檢查：一是看看有沒有已經(jīng)發(fā)生的胃癌，二是評估一下發(fā)生胃癌的風險高不高，以便于確定胃鏡復查的間隔時間。

對此觀點，顏士巖認為Hp陽性者要不要做胃鏡影響因素較多，主要取決于兩方面，一是感染者的年齡、臨床癥狀和家族病史，如果感染者比較年輕，在40歲或45歲之前，沒有胃癌家族史或者無任何臨床癥狀，就不一定要做胃鏡；第二，如果感染者平時就有腹脹、噯氣、吐酸水等相關癥狀，年齡在45歲以上，或者有胃癌家族史，或者近期有明顯消瘦癥狀，此時Hp陽性只能說明患者感染了幽門螺桿菌，而不能準確判斷胃部有無病變及病變情況，此時建議該類患者進一步行胃鏡檢查明確診斷。

對于兒童，顏士巖指出，8歲以下兒童原則上不做Hp根治，但以下情況除外：有反復哮喘的，反復蕁麻疹的，不明原因的血小板減少而致反復鼻出血的兒童，因為Hp感染可能會導致兒童出現(xiàn)上述狀況，因此必須進行Hp根除治療?！霸谟盟幏矫?，要注意有些對兒童生長發(fā)育有影響的藥物要慎重使用，比如喹諾酮類抗生素就不能選擇?！?/p>

如何治？治療方案如何選？

Hp的根除治療并不能達到100%的成功率，“我國Hp的根除率平均大概60%—70%，一些發(fā)達地區(qū)、好的醫(yī)院能達到80%甚至90%，能超過95%的很少?！鳖伿繋r說。

顏士巖指出，影響Hp根除成功率的因素較多，主要包括抗生素耐藥、治療方案不規(guī)范、患者用藥依從性差，不能遵醫(yī)囑服藥等。

《2022中國幽門螺桿菌感染治療指南》中列舉了12項Hp根除治療建議，并推薦首選鉍劑四聯(lián)方案，但同時也指出，在Hp感染初次經(jīng)驗性根除治療中，高劑量雙聯(lián)方案與鉍劑四聯(lián)方案療效相當。

在臨床根除方案的選擇上，對于既往殺菌失敗患者、對服用四種藥物有顧慮的患者，或者既往多種抗菌素反應較大的患者，顏士巖醫(yī)生力推高劑量雙聯(lián)方案。“高劑量雙聯(lián)方案在殺菌效率上優(yōu)于或等同于鉍劑四聯(lián)方案，而優(yōu)勢在于藥物副反應小了，因為鉍劑的消化道反應明顯，而且還少用了一種抗生素。”

Hp的根除治療，需要在一個療程的藥物用完后一個月，進行復查，如果根除不成功，顏士巖醫(yī)生建議更換根除方案，如果第二次還沒根除成功，則建議3—6個月后再進行優(yōu)化方案根除治療可能比較合適。

需要注意的是，Hp根除后還可能再感染，“Hp有三個亞型，包括幽門螺桿菌鞭毛蛋白基因型、幽門螺桿菌尿素酶基因型、幽門螺桿菌尿素酶抗體型，比如感染的是一種亞型，根除后短期內(nèi)感染該亞型的概率會降低，但也有可能會感染其他亞型，所以現(xiàn)在很多城市都提倡全民公筷用餐，其理論依據(jù)就是Hp感染是消化道傳染病?！?/p>

如今，做胃鏡篩查的人很多，顏士巖特別指出，胃鏡活檢Hp陽性，通常就是陽性，但胃鏡檢出Hp陰性，并不能排除是陽性?！耙驗槲傅目臻g很大，胃鏡活檢是抽樣篩查，只取一個點，所以如果胃鏡檢出是陰性，但這個人又有胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍，還是建議病人再去做個呼氣實驗檢查排除幽門螺桿菌感染。”

指導專家簡介

顏士巖

顏士巖，副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，美國Cleveland Clinic訪問學者。

專業(yè)擅長：

消化道癌前病變（萎縮、腸化、異型增生），消化系統(tǒng)腫瘤內(nèi)科治療，胃及十二指腸潰瘍，幽門螺桿菌感染，難治性胃食管反流病，胰腺炎，復雜疑難肝病，脂肪肝。

學術任職：

中國慢病管理分會委員會委員、上海市肝病學會肝臟腫瘤學組委員、上海市消化學會第十屆青年委員會委員、上海市消化學會消化腫瘤學組委員、全國肝膽病梯隊咨詢專家，新華醫(yī)院教學督導專家。