什么樣的藥，既讓一家藥企迅速獲利百億，又讓它坐上被告席？Mallinckrodt 在 6 年里憑借阿片類藥物，銷售額達到 180 億美元（約 1300 億人民幣），換算成 100 元面值的人民幣，需要出動 186 輛東風渣土車才能全部拉走。與此同時，Mallinckrodt 也因此被指控「促成 45 萬人喪命」。近日，BMJ 報道，有學者對其近 900 份內(nèi)部文件進行了分析、并將結(jié)果公開。由此，人們得以窺見，一個藥企如何收買醫(yī)生、甚至試圖通過學術權(quán)威影響整個醫(yī)學領域。

收買醫(yī)生，賣出 289 億片藥

阿片類藥物由于起效快、作用強、沒有封頂效應，在鎮(zhèn)痛治療中占有非常重要的地位，在一些臨床場景下，是處理中重度疼痛急性疼痛患者較常用的藥物。在美國，生產(chǎn)、銷售阿片類藥物的企業(yè)不止一家，但 Mallinckrodt 卻成為其中佼佼者，銷售額占整個市場的 40%，位列第一。Mallinckrodt 是如何做到的？

Mallinckrodt 旗下標志性的阿片類藥物為 30 毫克羥考酮片劑以及 EXALGO（主要成分為氫嗎啡酮）。

在藥品上市之初，Mallinckrodt 采取跟眾多競爭企業(yè)類似的策略：持續(xù)收買醫(yī)生。

根據(jù)《華盛頓郵報》報道：「Mallinckrodt 培養(yǎng)了數(shù)百名『可靠的』醫(yī)生，開出源源不斷的阿片類藥物處方?！钩酥?，相關文件記錄，2008 年至 2015 年間，Mallinckrodt 對處方人員、經(jīng)銷商或藥房的訪問記錄高達 100 多萬次。

逐漸的，阿片類藥物的市場供應開始脫離監(jiān)管，更多的出現(xiàn)在了臨床處方場景之外。在南佛羅里達州，坐落著眾多的小診所，在這里無需進行醫(yī)學評估，就可以購買到大量阿片類藥物。人們蜂擁而至，排隊排到診所外的停車場。

相關報告顯示：2008 年至 2012 年，Mallinckrodt 近一半的羥考酮片劑流經(jīng)該州的藥店或醫(yī)生辦公室。

以 Mallinckrodt 為代表的數(shù)家藥企，依靠阿片類藥物賺得盆滿缽滿。而本是臨床止痛的有效藥物，最終走向了濫用。

根據(jù) NEJM 的一項研究，2007 年的一個月內(nèi)，全美約 520 萬 12 歲以上的人群非醫(yī)療使用處方止痛藥。全美的阿片類藥物濫用危機多次發(fā)生。

10 年間，處方阿片類藥物過量致死人數(shù)增加了三倍多，超過 45 萬人因為濫用阿片類藥物喪命。

美國的三次阿片類危機

刻意拉攏權(quán)威，曲解醫(yī)學概念

面對阿片濫用危機，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）早在 2009 年就發(fā)布了相關警告和擔憂，開始要求阿片類藥物生產(chǎn)商制定和實施風險評估和緩解策略，

對醫(yī)生、藥劑師、護士、患者等相關人員開展教育計劃，使之充分了解阿片類藥物的益處和風險。

為了響應 FDA 的要求，Mallinckrodt 推出了一項醫(yī)學繼續(xù)教育（CME）課程，名為「補救措施：關注阿片類藥物的耐受性」。最初，Mallinckrodt 在該項 CME 課程上花費了約 250 萬美元，目標對 10,000 名臨床醫(yī)生進行阿片類藥物處方安全方面的教育。隨后，該計劃納入教育的醫(yī)生人數(shù)不斷擴大。

一名美國藥劑師在當?shù)厮幍觊_出 Mallinckrodt 生產(chǎn)的鹽酸羥考酮（30mg）藥片在一份項目總結(jié)中，某位 Mallinckrodt 監(jiān)管專家認為該 CME 課程具有諸多優(yōu)勢：「既能教醫(yī)生如何使用更高劑量的長效阿片類藥物，又能強調(diào)我們是一家關注阿片類藥物處方安全的公司，從而增加在 FDA 面前的可信度......」但在其他被強制公布的 Mallinckrodt 內(nèi)部文件中，學者們發(fā)現(xiàn)了端倪：

在相關的醫(yī)生教育幻燈片中，Mallinckrodt 仔細的限制和淡化了『成癮』這個詞，并試圖混淆誤用、濫用和過量服用，引發(fā)爭議。

實際上，在全美阿片類藥物濫用危機中，有不少醫(yī)生持續(xù)提出了對藥物成癮的擔憂。越來越多的一線處方人員開始擔心：高劑量阿片類藥物的藥效太強，并且患者正在經(jīng)歷戒斷反應，這很容易被解讀為不良事件。對應的，Mallinckrodt 提出「偽成癮」一詞，并通過多位權(quán)威進行宣傳：患者對于更高劑量的需求與成癮是不同的，阿片類藥物在適當?shù)拈_給沒有成癮史的慢性疼痛患者時，很少會導致真正的成癮。一位研究制藥企業(yè)的營銷策略近 30 年的藥理學和生理學教授卻并不贊同：「

創(chuàng)造『偽成癮』一詞并曲解『耐受性』和『依賴性』等術語，很大程度上分散了一線臨床醫(yī)生、尤其沒有疼痛醫(yī)學系統(tǒng)性訓練背景醫(yī)生的注意力，讓他們無法注意到自己的患者已經(jīng)成癮。

」Mallinckrodt 還提出「疼痛慢性化的預防」，倡導使用阿片類藥物「預防疼痛」：慢性疼痛的預防，可能會消除阿片類藥物的長期暴露，從而在整體層面減少藥物濫用。但一位長期研究阿片類藥物和慢性疼痛的麻醉科醫(yī)師認為：「幾乎沒有可靠的研究證據(jù)可以證明，在治療急性疼痛時存在任何預防策略，可以防止疼痛演變?yōu)槁蕴弁础！?/p>

通過設計研究、代寫醫(yī)學期刊文章和編寫 CME 課程等方式曲解、甚至編造多個醫(yī)學概念。

」以 Mallinckrodt 聘請的課程聯(lián)合主席 Charles Argoff 為例：他擔任《國際疼痛雜志》、《臨床疼痛雜志》等多本國際期刊的編委。根據(jù)本次 BMJ 公布的學者研究結(jié)果：Charles Argoff 在發(fā)表 130 多篇領域論文的同時，連續(xù) 10 年、每年從阿片類藥物制造商獲得約 20 萬美元的報酬。有資料記載了這樣一場會議：Mallinckrodt 召集了 14 位醫(yī)學專家，聚在一起撰寫有關「急性疼痛管理中未滿足的需求」的科學文章。該小組提出了包括「偽成癮」在內(nèi)的，至少 12 個涉嫌混淆視聽的醫(yī)學概念。

判賠 17 億，杯水車薪從收買醫(yī)生和學術權(quán)威，到曲解、甚至編造醫(yī)學概念，Mallinckrodt 持續(xù)盈利。相關文件顯示，截止 2017 年 2 月，該企業(yè)的 CME 課程計劃已經(jīng)覆蓋了 88,316 名處方醫(yī)生。同年（2017 年），該企業(yè)的阿片類藥物凈銷售額為 32 億美元，其中 90% 來自美國醫(yī)療保健系統(tǒng)。同在這一年，13 家阿片類制藥公司被指控引發(fā)阿片濫用危機。Mallinckrodt 也在其中，并被指控為美國處方阿片類藥物羥考酮過量處方丑聞的主要參與者，面臨上百起訴訟。2018 年，Mallinckrodt 被前佛羅里達州總檢察長起訴，相關方表示：「阿片類藥物危機每天導致 15 名佛羅里達人死亡。這些阿片類藥物制造商在營銷這些高度成癮、有時甚至致命風險的藥物時欺騙了公眾?！?/p>

最終，Mallinckrodt 因「為了提高銷量而采取誤導性和欺騙性營銷手段」而被勒令賠付 17 億美元。但此后，Mallinckrodt 兩次申請破產(chǎn)，暫時未完全履行相關賠償協(xié)議。

在賠款之外，Mallinckrodt 還被法院強制公布 130 多萬份內(nèi)部文件。

其中部分文件就是本次學者們在 BMJ 發(fā)表分析結(jié)果的材料來源。至今，眾多學者仍在分析這些內(nèi)部文件，研究其如何通過收買學術權(quán)威影響醫(yī)學意見、誤導臨床一線醫(yī)生們。喬治城大學醫(yī)學中心藥理學和生理學系教授認為，阿片類藥物制藥商們帶來的致命后果是長期的：「

在他們無處不在的營銷策略，不僅會影響患者和醫(yī)生之間的對話，還會影響醫(yī)學院學生和教師之間的對話；每過一段時間，行業(yè)流行的觀點可能就會變成醫(yī)學生認識中的『金科玉律』。

」數(shù)年間，一系列阿片類藥物制造商因引發(fā)阿片濫用危機、相繼被起訴和處罰。但也有專家認為，這些訴訟不太可能減少危害、遏制企業(yè)不當行為或改善公共衛(wèi)生：「制藥巨頭只是受到了輕微處罰，這些賠償協(xié)議也并非旨在有效改善治療機會、或采取其他措施減少過量用藥死亡，只是每個人都應該對這場危機及其帶來的影響有所認識?！?/p>

致謝：本文經(jīng) 丁香園社區(qū)版主、循上鵬瑞利醫(yī)院疼痛與生命質(zhì)量管理中心負責人 耿澤陽 專業(yè)審核

審核觀點

疼痛，是患者就醫(yī)的最常見主訴，亦是五大生命體征中評價生命質(zhì)量水平的關鍵指標。

緩解痛苦的需求是醫(yī)學誕生的主要原因之一。

當今，在臨床工作中，大量患者以急性疼痛為主訴在急診就醫(yī)，為快速高效緩解患者痛苦，急診醫(yī)師可能選用阿片類藥物實施治療。

由于其安全性和有效性在長期的臨床實踐中得以反復驗證，一些藥理學家贊嘆「阿片是上帝賜予人類的禮物」。

作為臨床診療的一項中性的工具，阿片類藥物在正確與錯誤的觀念指導下的應用也有兩副面孔，既有令患者獲益的天使面孔，也存在令患者萬劫不復的惡魔面孔。

而呈現(xiàn)出哪副面孔，并不取決于工具本身，工具的應用者責任重大。

從本篇報道中，我們可以清晰地認識到，一旦學術的純潔性受到侵染，一旦臨床實踐指南共識任由外力擺布，將造成廣泛而災難性的后果。

這記警鐘，也為大洋彼岸的我們而鳴。