距離紅斑狼瘡根治還有多遠

近日，一位“紅斑狼瘡導(dǎo)致腎衰竭”的患者赴國外安樂死的消息引發(fā)了紅斑狼瘡患者的恐懼心理。國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科長聘教授曾小峰撰寫的《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種主要影響青年女性的慢性自身免疫性疾病。距離紅斑狼瘡根治還有多遠！

由于無法治愈且需要長期治療，該病被稱為“不死的癌癥”。許多患者長期面臨各種并發(fā)癥及激素治療的副作用，甚至可能多次復(fù)發(fā)。目前，治療策略正在改變，主張盡量短期、小劑量使用激素，并長期監(jiān)測其副作用。在疾病緩解期，多數(shù)患者能夠減少甚至停用激素。早期實現(xiàn)達標治療可以減輕臟器受累程度，使患者維持長期健康狀態(tài)。

針對這一尚無根治藥物的疾病，眾多藥企正競相開發(fā)創(chuàng)新療法。然而，SLE發(fā)病機制復(fù)雜，各家藥企多選擇不同治療路徑，靶點相對分散。SLE雖為自身免疫性大病種，但其治療機制仍待明確，業(yè)界還在積極嘗試。

《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療規(guī)范》指出，SLE的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，易造成腎臟、血液及神經(jīng)系統(tǒng)等重要臟器損害。SLE多發(fā)于育齡期女性，我國SLE患者的平均發(fā)病年齡為30.7歲，女性與男性患者比例高達12:1。曾小峰表示，早期識別并迅速介入治療可以逆轉(zhuǎn)病情。一旦疾病進展至不可逆階段，治療難度將顯著增加。

SLE的治療焦點在于實現(xiàn)達標治療，包括臨床緩解和低疾病活動度。早期達標治療可以最大程度地減少臟器受累，改善患者長期預(yù)后。然而，患者對疾病的認知度低、治療依從性差，增加了疾病復(fù)發(fā)和臟器損傷的風(fēng)險。早期診斷、及時且規(guī)范的治療、持續(xù)的治療遵循以及定期的病情隨訪對于患者長期緩解和生活質(zhì)量改善至關(guān)重要。

長期以來，激素治療貫穿了SLE患者輕、中、重等不同疾病程度的治療周期。激素治療在急性期療效顯著，但也存在諸多風(fēng)險。當前，治療策略正在改變，主張盡量短期、小劑量應(yīng)用激素，并長期監(jiān)測其副作用。隨著生物制劑、小分子化合物、細胞治療研究不斷進步，醫(yī)學(xué)界正期待著一個無激素治療時代的到來。

目前，一眾藥企正基于不同的靶點與治療通路，開發(fā)免疫抑制劑的多靶點治療、免疫吸附、干細胞移植、生物制劑治療以及嵌合抗原受體T細胞治療（CAR-T治療）等?？鐕幤笕鏕SK和阿斯利康分別憑借貝利尤單抗和阿伏利尤單抗，在B淋巴細胞耗竭和Ⅰ型干擾素通路抑制方面取得了進展。本土藥企也在積極推動相關(guān)新藥臨床試驗。

然而，CAR-T產(chǎn)品仍有其短板，可能導(dǎo)致臨床并發(fā)癥，如細胞因子釋放綜合征（CRS）、非腫瘤靶向毒性（On-target off-tumor）和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。此外，CAR-T細胞制備過程復(fù)雜，生產(chǎn)周期長，限制了其快速應(yīng)用。研究人員正在探索通用型CAR-T或更快的制備方法以解決這些問題。

盡管創(chuàng)新療法為SLE治療帶來了新希望，但亦有其短板。例如，生物制劑治療效果尚未達到理想狀態(tài)，且價格高昂、潛在副作用等問題仍然存在。SLE發(fā)病機制復(fù)雜，不同患者的臨床表現(xiàn)、疾病活動程度和嚴重度都有所差異，這給藥物的臨床入組、試驗設(shè)計、有效性驗證等帶來難點。近年來，紅斑狼瘡治療已取得一定進步，后續(xù)多種細胞治療等生物制劑正在研發(fā)之中。