大腦生物鐘的全新調節(jié)機制找到了！多巴胺、5-羥色胺等單胺類分子是大腦中不可或缺的神經(jīng)遞質，作為“信使”在神經(jīng)細胞之間傳遞信號。許多神經(jīng)疾病與精神障礙，如帕金森病、焦慮癥、抑郁癥和成癮，都與這些神經(jīng)遞質無法正常發(fā)揮作用有關。

近年來，一些新研究發(fā)現(xiàn)單胺類分子不僅是化學信使，還能影響組蛋白的表觀遺傳修飾，從而調控基因表達。組蛋白是與DNA分子纏繞在一起的蛋白質，通過添加或去除特定化學標記來影響相應位置的基因能否被順利“讀取”。常見的表觀遺傳標記包括組蛋白的甲基化、乙?；?、磷酸化等。最新研究表明，組蛋白的特定位置還會發(fā)生多巴胺化、5-羥色胺化等單胺化修飾。

一項發(fā)表于《自然》的研究論文中，科學家們首次在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質對組蛋白的單胺化修飾可以動態(tài)調節(jié)生物鐘基因的表達模式，進而調控動物的晝夜節(jié)律行為，例如睡眠與覺醒周期。這項發(fā)現(xiàn)揭示了調控大腦生物鐘的一種全新機制。

西奈山伊坎醫(yī)學院的Ian Maze教授及其團隊在先前的研究中發(fā)現(xiàn)，多巴胺、5-羥色胺等單胺類分子可以附著在組蛋白H3的第5個谷氨酰胺殘基（即H3Q5）上，并且這個過程需要一種名為谷氨酰胺轉胺酶2（TG2）的酶參與。在這項新研究中，研究團隊綜合利用多種學科手段，進一步破譯了TG2的生物化學機制。他們發(fā)現(xiàn)，TG2不僅能夠將單胺類表觀遺傳修飾寫到組蛋白H3Q5上，還能夠將其擦除。通過TG2的“寫”和“擦”，實現(xiàn)了組蛋白上不同單胺化修飾記號的快速置換，從而以不同方式調節(jié)基因表達程序。

此外，研究人員預測并驗證了除了已知的多巴胺和5-羥色胺外，組胺也能進行組蛋白單胺化修飾，即在H3Q5位點上會發(fā)生組蛋白組胺化修飾。組胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是調控睡眠-覺醒的重要分子，其釋放的神經(jīng)元活躍程度與動物處于睡眠還是清醒狀態(tài)密切相關。組胺能神經(jīng)元集中在下丘腦的結節(jié)乳頭核（TMN），因此組蛋白組胺化修飾的變化也集中于這個腦區(qū)。

研究人員進一步觀察了動物的晝夜節(jié)律與組胺能神經(jīng)元中組蛋白組胺化修飾之間的關系。他們在一天的不同時間段收集了小鼠的TMN組織樣本，分析發(fā)現(xiàn)基因表達呈現(xiàn)出的晝夜節(jié)律正好匹配組蛋白組胺化修飾的顯著波動。特別是在動物清醒和活躍時，組胺化程度最高；而在動物睡眠與不活躍期間，組胺化程度最低。當研究人員人工誘導小鼠進入不活躍期時，它們的組胺化修飾水平也會隨之下降。

這些結果表明，組胺對睡眠-覺醒周期與晝夜節(jié)律行為的調節(jié)有一種獨立于神經(jīng)遞質的新機制。這一突破性的機制揭示了腦中刺激神經(jīng)遞質信號的晝夜節(jié)律事件可以直接作用于DNA結構，對神經(jīng)元施加動態(tài)影響。

新機制的發(fā)現(xiàn)不僅讓我們得以用全新的方式理解大腦生物鐘如何調節(jié)，也為治療晝夜節(jié)律相關的疾病提供了新的方向。研究人員指出，調節(jié)組蛋白單胺化修飾的關鍵酶TG2可能成為未來治療單胺能失調疾病的一個重要靶點。