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近日，期刊《阿爾茨海默病與癡呆癥》（Alzheimer's&Dementia）發(fā)布了德國(guó)和加拿大學(xué)者的一項(xiàng)最新研究，提示幽門(mén)螺桿菌感染（Helicobacter pylori，Hp）可能會(huì)增加罹患阿爾茨海默?。ˋD）的風(fēng)險(xiǎn)。

這種風(fēng)險(xiǎn)在感染Hp約7年后逐漸達(dá)到頂峰，與未感染者相比，有癥狀Hp感染者罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)最高增加24%。

根據(jù)2023年6月中國(guó)疾控中心傳染病預(yù)防控制所等單位發(fā)布的《中國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染防控》白皮書(shū)，我國(guó)Hp人群感染率近50％，不同人群感染率介于35.4％—66.4％。

Hp感染與胃癌等疾病的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)早已是醫(yī)學(xué)界共識(shí)。白皮書(shū)強(qiáng)調(diào)，一旦檢測(cè)出Hp感染，若無(wú)抗衡因素存在，均鼓勵(lì)進(jìn)行Hp根除治療。不僅如此，包括本次最新的研究在內(nèi)，近些年陸續(xù)有學(xué)者提出警示，Hp感染可能還會(huì)傷害大腦，增加部分神經(jīng)精神類(lèi)疾病的發(fā)病率。

幽門(mén)螺桿菌能影響大腦？

長(zhǎng)期以來(lái)，主導(dǎo)本次研究的科學(xué)家一直懷疑，Hp是導(dǎo)致AD發(fā)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，他們查閱了大量相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Hp感染與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間存在聯(lián)系?！拔覀兞私獾紿p可以通過(guò)多種途徑到達(dá)大腦，可能會(huì)引起炎癥、損傷以及神經(jīng)元的破壞?！毖芯康谝蛔髡?、柏林夏里特醫(yī)學(xué)院流行病學(xué)家杜羅斯（Antonios Douros）教授表示。

為了弄清這個(gè)問(wèn)題，研究人員通過(guò)英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)鏈（CPRD）的醫(yī)療記錄，建立了一個(gè)涵蓋4262092名50歲以上人群的隊(duì)列。這些人初始的記錄時(shí)間介于1998年至2017年間，研究人員觀察了他們?cè)陔S訪期間AD的發(fā)生情況，并和對(duì)應(yīng)的Hp感染進(jìn)行比對(duì)。

值得注意的是，由于大多數(shù)Hp感染者可能一生都不會(huì)出現(xiàn)癥狀，研究人員重點(diǎn)考察的是“有癥狀的Hp感染者”，即已出現(xiàn)消化不良、胃炎、十二指腸潰瘍等癥狀的患者。截至2019年，超400萬(wàn)人中有40455人被診斷出AD，其中512人有癥狀Hp感染超過(guò)2年。

對(duì)一系列變量因素進(jìn)行調(diào)整后，結(jié)果顯示在50歲后，有癥狀的Hp感染使得阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加11%，在初次感染后約10年，風(fēng)險(xiǎn)增加達(dá)到峰值

（24%）

。

近些年學(xué)界提出的“腸-腦軸”概念或許也是潛在的致病通路，比如腸道菌群改變可能導(dǎo)致淀粉樣蛋白、促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。此外，慢性Hp感染引起的胃黏膜結(jié)構(gòu)損傷，也會(huì)影響維生素B12和鐵的吸收，因此增加罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。

這些概念并不是第一次提出。2020年發(fā)表在《免疫學(xué)前沿》（Frontiers in Immunology）的一篇綜述援引一系列研究指出，Hp感染與認(rèn)知功能衰退、神經(jīng)功能障礙和腦血管疾病有關(guān)，并被認(rèn)為是發(fā)生癡呆的重要危險(xiǎn)因素。同時(shí)，感染Hp還會(huì)增加患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)，并影響相關(guān)治療方式的療效。

但這些研究都存在一定的局限性，包括樣本量小、因果關(guān)聯(lián)性不充分等。即便針對(duì)此次超400萬(wàn)人的隨訪觀察，美國(guó)梅奧診所阿爾茨海默病專(zhuān)家戴維·克諾普曼（David·Knopman）

也批評(píng)稱(chēng)，“這是一次‘偶然觀察’的可能性非常高”。根據(jù)克諾普曼的說(shuō)法，癡呆癥的發(fā)生與人總體健康狀況本就存在關(guān)聯(lián)，單獨(dú)列出Hp感染并沒(méi)有特異性。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科副主任醫(yī)師顏士巖也以“脂肪性肝病”舉例說(shuō)明，他表示學(xué)界也認(rèn)為Hp感染跟脂肪性肝病相關(guān)，Cindoruk等在44歲的非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟中首次發(fā)現(xiàn)HP 16s重組RNA。研究表明，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠在感染HP后表現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝脂肪變性，提示HP可能在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。2019年的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，HP陽(yáng)性組的脂肪肝發(fā)生率顯著高于HP陰性組，且HP感染是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與脂肪變性程度增加相關(guān)。諸多薈萃分析表明，HP感染增加了NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是NAFLD易感患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素。但相關(guān)性不是因果關(guān)系，不代表兩者間有直接聯(lián)系，“研究不等同于實(shí)際情況，不能代表一定是致病因素?！?/p>

本次研究人員也坦言，這只是一項(xiàng)觀察性研究，并不能完全表明因果關(guān)系，未來(lái)需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。但他們同樣認(rèn)為，Hp感染作為一個(gè)“可預(yù)防、可治療的高危因素”，推動(dòng)防治計(jì)劃本就具有公共衛(wèi)生益處，“包括胃癌、消化性潰瘍、消化不良和‘潛在的’阿爾茨海默病預(yù)防。”

一級(jí)致癌物

早在1994年，世界衛(wèi)生組織（WHO）下屬的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）就已經(jīng)將幽門(mén)螺桿菌定為I類(lèi)致癌因素，是胃癌已知的明確高危風(fēng)險(xiǎn)因素之一。顏士巖表示，Hp感染和胃癌的關(guān)系是比較肯定的，有Hp感染的人，胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

“一個(gè)人即使就是單純的Hp感染，只要感染時(shí)間足夠長(zhǎng)，Hp的主要致病因子如空泡毒素、穿孔素等會(huì)導(dǎo)致胃黏膜損傷，進(jìn)而發(fā)生胃炎，甚至胃潰瘍，然后經(jīng)過(guò)萎縮性胃炎、腸化生、異型增生這些階段后，最終進(jìn)展為胃癌?！鳖伿繋r說(shuō)，“Hp不僅是胃部炎癥的病因，同時(shí)也是胃部疾病的幫兇，能加速炎癥進(jìn)展，使萎縮加重，加快腸化進(jìn)展，所以這些病人如果不根除Hp感染，萎縮和腸化也難以恢復(fù)和扭轉(zhuǎn)?！?/p>

由中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門(mén)螺桿菌學(xué)組制定的《2022中國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染治療指南》中也明確指出，Hp感染與消化不良、胃炎、消化性潰瘍和胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。根除Hp感染可減輕胃黏膜炎癥，促進(jìn)潰瘍愈合，降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolled trial，RCT）結(jié)果顯示，在Hp感染根除治療后15年的隨訪中，Hp感染根除治療可使胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低40%。

作為一種細(xì)菌感染，顏士巖醫(yī)生指出，在2019年之前，消化學(xué)界對(duì)Hp的根除共識(shí)是：有胃癌家族病史，有胃潰瘍、十二指腸潰瘍，有腹脹、噯氣等胃部癥狀者等建議進(jìn)行Hp根除治療。此外，因?yàn)镠p還會(huì)增加服用阿司匹林等非甾體抗炎藥患者發(fā)生胃十二指腸潰瘍和出血的風(fēng)險(xiǎn)，并會(huì)導(dǎo)致一部分功能性消化不良患者出現(xiàn)癥狀，所以這些患者也需要根除Hp。“包括胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤患者，Hp陽(yáng)性的話也一定要?dú)⒕！?/p>

“2019年以后，Hp感染被視為一種消化道傳染病，即使感染者沒(méi)有相關(guān)癥狀，但因?yàn)榫哂袀魅拘?，所以作為一種傳染病來(lái)講，凡是Hp陽(yáng)性者，除非有相關(guān)藥物禁忌證，否則都應(yīng)該根治?！鳖伿繋r說(shuō)。

此外，因?yàn)镠p是一類(lèi)致癌原，有內(nèi)鏡醫(yī)生認(rèn)為檢出Hp陽(yáng)性后，不能單純地吃藥殺菌，還應(yīng)該先做個(gè)胃鏡檢查：一是看看有沒(méi)有已經(jīng)發(fā)生的胃癌，二是評(píng)估一下發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)高不高，以便于確定胃鏡復(fù)查的間隔時(shí)間。

對(duì)此觀點(diǎn)，顏士巖認(rèn)為Hp陽(yáng)性者要不要做胃鏡影響因素較多，主要取決于兩方面，一是感染者的年齡、臨床癥狀和家族病史，如果感染者比較年輕，在40歲或45歲之前，沒(méi)有胃癌家族史或者無(wú)任何臨床癥狀，就不一定要做胃鏡；第二，如果感染者平時(shí)就有腹脹、噯氣、吐酸水等相關(guān)癥狀，年齡在45歲以上，或者有胃癌家族史，或者近期有明顯消瘦癥狀，此時(shí)Hp陽(yáng)性只能說(shuō)明患者感染了幽門(mén)螺桿菌，而不能準(zhǔn)確判斷胃部有無(wú)病變及病變情況，此時(shí)建議該類(lèi)患者進(jìn)一步行胃鏡檢查明確診斷。

對(duì)于兒童，顏士巖指出，8歲以下兒童原則上不做Hp根治，但以下情況除外：有反復(fù)哮喘的，反復(fù)蕁麻疹的，不明原因的血小板減少而致反復(fù)鼻出血的兒童，因?yàn)镠p感染可能會(huì)導(dǎo)致兒童出現(xiàn)上述狀況，因此必須進(jìn)行Hp根除治療。“在用藥方面，要注意有些對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育有影響的藥物要慎重使用，比如喹諾酮類(lèi)抗生素就不能選擇?！?/p>

如何治？治療方案如何選？

Hp的根除治療并不能達(dá)到100%的成功率，“我國(guó)Hp的根除率平均大概60%—70%，一些發(fā)達(dá)地區(qū)、好的醫(yī)院能達(dá)到80%甚至90%，能超過(guò)95%的很少?！鳖伿繋r說(shuō)。

顏士巖指出，影響Hp根除成功率的因素較多，主要包括抗生素耐藥、治療方案不規(guī)范、患者用藥依從性差，不能遵醫(yī)囑服藥等。

《2022中國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染治療指南》中列舉了12項(xiàng)Hp根除治療建議，并推薦首選鉍劑四聯(lián)方案，但同時(shí)也指出，在Hp感染初次經(jīng)驗(yàn)性根除治療中，高劑量雙聯(lián)方案與鉍劑四聯(lián)方案療效相當(dāng)。

在臨床根除方案的選擇上，對(duì)于既往殺菌失敗患者、對(duì)服用四種藥物有顧慮的患者，或者既往多種抗菌素反應(yīng)較大的患者，顏士巖醫(yī)生力推高劑量雙聯(lián)方案?！案邉┝侩p聯(lián)方案在殺菌效率上優(yōu)于或等同于鉍劑四聯(lián)方案，而優(yōu)勢(shì)在于藥物副反應(yīng)小了，因?yàn)殂G劑的消化道反應(yīng)明顯，而且還少用了一種抗生素?！?/p>

Hp的根除治療，需要在一個(gè)療程的藥物用完后一個(gè)月，進(jìn)行復(fù)查，如果根除不成功，顏士巖醫(yī)生建議更換根除方案，如果第二次還沒(méi)根除成功，則建議3—6個(gè)月后再進(jìn)行優(yōu)化方案根除治療可能比較合適。

需要注意的是，Hp根除后還可能再感染，“Hp有三個(gè)亞型，包括幽門(mén)螺桿菌鞭毛蛋白基因型、幽門(mén)螺桿菌尿素酶基因型、幽門(mén)螺桿菌尿素酶抗體型，比如感染的是一種亞型，根除后短期內(nèi)感染該亞型的概率會(huì)降低，但也有可能會(huì)感染其他亞型，所以現(xiàn)在很多城市都提倡全民公筷用餐，其理論依據(jù)就是Hp感染是消化道傳染病?！?/p>

如今，做胃鏡篩查的人很多，顏士巖特別指出，胃鏡活檢Hp陽(yáng)性，通常就是陽(yáng)性，但胃鏡檢出Hp陰性，并不能排除是陽(yáng)性?！耙?yàn)槲傅目臻g很大，胃鏡活檢是抽樣篩查，只取一個(gè)點(diǎn)，所以如果胃鏡檢出是陰性，但這個(gè)人又有胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍，還是建議病人再去做個(gè)呼氣實(shí)驗(yàn)檢查排除幽門(mén)螺桿菌感染?！?/p>

指導(dǎo)專(zhuān)家簡(jiǎn)介

顏士巖

顏士巖，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，美國(guó)Cleveland Clinic訪問(wèn)學(xué)者。

專(zhuān)業(yè)擅長(zhǎng)：

消化道癌前病變（萎縮、腸化、異型增生），消化系統(tǒng)腫瘤內(nèi)科治療，胃及十二指腸潰瘍，幽門(mén)螺桿菌感染，難治性胃食管反流病，胰腺炎，復(fù)雜疑難肝病，脂肪肝。

學(xué)術(shù)任職：

中國(guó)慢病管理分會(huì)委員會(huì)委員、上海市肝病學(xué)會(huì)肝臟腫瘤學(xué)組委員、上海市消化學(xué)會(huì)第十屆青年委員會(huì)委員、上海市消化學(xué)會(huì)消化腫瘤學(xué)組委員、全國(guó)肝膽病梯隊(duì)咨詢(xún)專(zhuān)家，新華醫(yī)院教學(xué)督導(dǎo)專(zhuān)家。