全球首例！6個(gè)月嬰兒接受定制基因編輯治療 罕見病治療新突破。美國費(fèi)城兒童醫(yī)院和賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)最近取得了一項(xiàng)具有里程碑意義的醫(yī)學(xué)突破——人類首次實(shí)現(xiàn)為單個(gè)病人定制基因編輯療法，并成功治療了一名患有罕見致命遺傳疾病的嬰兒。這項(xiàng)研究于2025年5月15日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，詳細(xì)介紹了這款定制的體內(nèi)堿基編輯療法的開發(fā)和治療過程。

這一成功案例可能為基因編輯技術(shù)開辟一條應(yīng)用于治療那些目前尚無醫(yī)療手段可用的罕見病患者的新途徑。嬰兒KJ Muldoon在出生幾天后被診斷出患有嚴(yán)重的氨甲酰磷酸合成酶-1（CPS1）缺乏癥。這是一種罕見且嚴(yán)重的隱性遺傳疾病，在新生兒中的發(fā)病率為130萬分之一，是最嚴(yán)重的尿素循環(huán)障礙疾病之一。人體在分解蛋白質(zhì)時(shí)會產(chǎn)生氨，正常情況下會將氨轉(zhuǎn)化為尿素并排出體外。CPS1功能缺失會導(dǎo)致氨迅速在血液中積聚，從而導(dǎo)致器官損傷，尤其是大腦和肝臟，若沒有得到及時(shí)治療，可能會迅速進(jìn)展為昏迷甚至死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CPS1缺乏癥患者在嬰兒早期的死亡率高達(dá)50%。

CPS1基因很大，超過了腺相關(guān)病毒（AAV）載體的遞送極限，此外，嬰兒的肝細(xì)胞更替速度較快，導(dǎo)致遞送到肝臟的載體會被快速稀釋。因此，該疾病難以通過傳統(tǒng)的遞送正確版本的CPS1基因進(jìn)行治療。目前，該疾病的治療手段有限，包括透析、氨清除劑、限制蛋白質(zhì)攝入以及晚期肝移植，但這些方法難以阻止氨對大腦神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

不久前，美國FDA批準(zhǔn)了基于CRISPR-Cas9的基因編輯療法Casgevy上市，用于治療兩種相對常見的遺傳疾病——鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）和β-地中海貧血（TDT）。堿基編輯是劉如謙教授基于CRISPR開發(fā)的新一代基因編輯技術(shù)，其不依賴DNA雙鏈斷裂，能夠精準(zhǔn)修復(fù)人類基因組中的致病突變。

研究團(tuán)隊(duì)通過對KJ基因組的快速靶向分析，發(fā)現(xiàn)他來自父親和母親的CPS1基因分別有一個(gè)單堿基突變（Q335X和E714X），這導(dǎo)致了CPS1的兩個(gè)等位基因在編碼蛋白時(shí)提前終止。這種基因突變情況非常適合使用堿基編輯技術(shù)進(jìn)行修復(fù)。研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合學(xué)術(shù)界和工業(yè)界，啟動了定制堿基編輯療法的開發(fā)工作，從細(xì)胞和小鼠模型構(gòu)建開始，進(jìn)行了體外和體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)，并在猴子中進(jìn)行了安全性和有效性驗(yàn)證，最終開發(fā)出了這款定制的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的堿基編輯療法——kayjayguran abengcemeran（k-abe），利用腺嘌呤堿基編輯器（ABE）來修復(fù)患者CPS1基因中的單堿基突變Q335X。

整個(gè)開發(fā)、驗(yàn)證、生產(chǎn)以及監(jiān)管審批過程僅花費(fèi)六個(gè)月時(shí)間。在此期間，KJ在醫(yī)院度過，每天服用氨清除劑，并嚴(yán)格遵循特殊的極低蛋白飲食。2025年2月底，在得到監(jiān)管審批后，KJ接受了這種實(shí)驗(yàn)性堿基編輯療法的首次輸注，3月和4月又接受了后續(xù)劑量的治療。截至2025年4月，KJ已接受了三次治療，未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。治療后，他能夠耐受更多的蛋白質(zhì)攝入，所需的氨清除劑用量減半，還能夠從某些常見的兒童疾病（例如鼻病毒感染）中恢復(fù)，而體內(nèi)氨水平不會升高。他的體重也開始穩(wěn)步提升。研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)對其進(jìn)行長期隨訪，以全面評估該療法的益處。

目前，即將十個(gè)月大的KJ正在茁壯成長。每達(dá)成一個(gè)小小的里程碑，對他的父母而言都像是一個(gè)小小的奇跡。就在上周，他的母親走進(jìn)KJ的病房，發(fā)現(xiàn)他正獨(dú)自坐在嬰兒床里，她激動地表示：我們從沒想過這會發(fā)生。