10月6日，美國(guó)科學(xué)家弗雷德·拉姆斯德與其他兩位科學(xué)家被授予2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。拉姆斯德在2019年創(chuàng)立了生物技術(shù)公司Sonoma Biothapeutics，該公司目前仍處于臨床階段，致力于開發(fā)用于自身免疫性和炎癥性疾病的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞療法。

Sonoma是全球少數(shù)幾家從事調(diào)節(jié)性T細(xì)胞療法開發(fā)的生物技術(shù)初創(chuàng)公司之一，并且資源豐富。去年，該公司從制藥巨頭再生元獲得了4500萬(wàn)美元的里程碑付款。2023年，再生元與Sonoma簽署協(xié)議，共同開發(fā)用于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和其他兩種未指定疾病的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞療法。在此之前，Sonoma已獲得包括禮來(lái)、Arch Venture Partners以及Lyell Immunopharma等投資方超過(guò)3.3億美元的資金支持。

研究表明，某些自身免疫性疾病患者，如1型糖尿病、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥患者的血液中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞往往過(guò)少或無(wú)法正常工作。目前，包括禮來(lái)和新基制藥在內(nèi)的多家公司在該領(lǐng)域進(jìn)行投入，但相關(guān)療法仍處于臨床試驗(yàn)階段。

諾貝爾委員會(huì)成員里卡德·桑德伯格表示，全球正在進(jìn)行的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞藥物臨床試驗(yàn)超過(guò)200個(gè)，但仍需更多努力才能取得突破。市場(chǎng)預(yù)計(jì)，隨著調(diào)節(jié)性T細(xì)胞研究獲得諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可，將吸引更多資本加入，有望加速相關(guān)細(xì)胞療法的臨床進(jìn)程，為新療法帶來(lái)希望。這些療法可能通過(guò)刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)抑制自身免疫疾病，或通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)對(duì)新器官的排異反應(yīng)使器官移植更順利。

自2003年Foxp3被確認(rèn)為Tregs的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子以來(lái)，免疫學(xué)界掀起了Tregs的研究熱潮。中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員周旭宇指出，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能失調(diào)與多種疾病密切相關(guān)，包括腫瘤、自身免疫性疾病及慢性感染等。然而，在腫瘤治療中，清除Tregs雖可能增強(qiáng)抗腫瘤免疫，但易引發(fā)自身免疫反應(yīng)；而過(guò)繼輸注Tregs雖可能緩解自身免疫，卻可能增加腫瘤發(fā)生和感染風(fēng)險(xiǎn)。這種“雙刃劍”效應(yīng)反映出我們對(duì)Tregs功能復(fù)雜性的認(rèn)知尚不全面。

周旭宇團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，Tregs與常規(guī)T細(xì)胞在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)化。他們聚焦于解析不同功能的Tregs亞群及其轉(zhuǎn)化關(guān)系和調(diào)控機(jī)制，以期為設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)、可控的下一代免疫治療策略提供關(guān)鍵理論依據(jù)。近年來(lái)，研究逐漸揭示了組織駐留Tregs的獨(dú)特功能，它們不僅調(diào)控局部免疫，還參與組織修復(fù)、代謝調(diào)節(jié)甚至影響干細(xì)胞行為，展現(xiàn)出更為復(fù)雜和多樣的功能面貌。

在相關(guān)療法的開發(fā)方面，直接利用Tregs進(jìn)行細(xì)胞治療面臨巨大挑戰(zhàn)。由于Tregs在體內(nèi)數(shù)量稀少，僅占外周CD4?T細(xì)胞的5%-10%，難以直接滿足臨床需求。目前主要依賴體外擴(kuò)增，但擴(kuò)增后的Tregs難以保持穩(wěn)定性，甚至可能丟失關(guān)鍵的Foxp3轉(zhuǎn)錄因子，從而喪失免疫抑制功能。此外，Tregs的功能發(fā)揮依賴于其抗原特異性。盡管多克隆Tregs在Ⅰ型糖尿病的臨床試驗(yàn)中顯示出良好的安全性，但其有效性尚不明確。國(guó)際學(xué)界普遍認(rèn)為需要開發(fā)抗原特異性的Treg治療方案。

周旭宇還提到CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞技術(shù)未來(lái)融合發(fā)展的前景。他認(rèn)為，CAR技術(shù)可以應(yīng)用于Tregs，從而產(chǎn)生CAR-Tregs，這是實(shí)現(xiàn)抗原特異性Tregs治療最直接的策略之一。這些CAR-Tregs能夠精準(zhǔn)地“關(guān)閉”針對(duì)特定抗原的異常免疫應(yīng)答，也是當(dāng)前Tregs產(chǎn)品研發(fā)的熱點(diǎn)。未來(lái)，CAR-Tregs療法有望替代傳統(tǒng)的免疫抑制劑，為移植患者或自身免疫病患者提供可能“一次性治療、終身獲益”的新選擇，為眾多難治性疾病帶來(lái)新的希望。