抗微生物肽穿過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜的模擬場(chǎng)景

利奈唑胺的分子模型，灰、白、藍(lán)、紅和青色圓球分別是碳、氫、氮、氧和氟原子。利奈唑胺是一種治療耐藥性細(xì)菌感染的合成抗生素。

新浪科技訊北京時(shí)間7月23日消息，據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，人類正處在與抗生素耐藥性抗?fàn)幍淖钋把?。一?6歲的慢性2型糖尿病患者因可怕的腳傷前往醫(yī)院救治。由于長(zhǎng)期沒(méi)有接受治療，他的腳部感染已經(jīng)非常嚴(yán)重。這種情況并不罕見，但讓人意外的是，廣譜抗生素美羅培南（meropenem）和萬(wàn)古霉素（vancomycin）對(duì)此都完全沒(méi)有效果，而在傳統(tǒng)上，萬(wàn)古霉素被認(rèn)為是“最后一線抗生素”，用于治療其他抗生素都無(wú)效的嚴(yán)重感染。

醫(yī)生們很清楚，一些不好的事情正在發(fā)生。然而，即使有了最壞情況的心理準(zhǔn)備，試驗(yàn)的結(jié)果依然令他們感到驚訝。這名男子腳上感染的不是一種細(xì)菌，而是三種細(xì)菌：金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）和魯氏不動(dòng)桿菌（ Acinetobacter lwoffii）。每一種細(xì)菌都具有對(duì)多種藥物的耐藥性。這家位于巴西的醫(yī)院缺乏應(yīng)對(duì)這一情況所需的資源?；颊弑晦D(zhuǎn)到更大的醫(yī)院，但由于損傷過(guò)于嚴(yán)重，他不得不進(jìn)行截肢。

這是一個(gè)報(bào)道于2012年的真實(shí)故事，是眾多相似故事的縮影。在美國(guó)華盛頓特區(qū)還有一位因心臟衰竭而死的57歲女士，罪魁禍?zhǔn)资悄颓嗝顾氐募?xì)菌。同樣的事情還發(fā)生在內(nèi)華達(dá)州的一家醫(yī)院，一位女士在隔離室中不幸死亡，她所感染的細(xì)菌對(duì)醫(yī)院中所有的抗生素都具有耐藥性。

據(jù)估計(jì)，僅在美國(guó)每年就有兩百萬(wàn)感染了具有耐藥性的微生物，其中大約23000人死亡。在文明出現(xiàn)之前，人類就已經(jīng)知道如何殺死細(xì)菌；但為什么有了現(xiàn)代科技之后，人類依然對(duì)一些致命病菌束手無(wú)策？

抗生素的誕生

抗生素療法的最初應(yīng)用是在1867年，來(lái)自于英國(guó)外科醫(yī)生約瑟夫·李斯特（Joseph Lister）。李斯特注意到，他的許多患者在接受手術(shù)之后都不得不截肢，或者很快死去。許多人將此歸結(jié)于“瘴氣”（miasmas，有毒的“糟糕”空氣）或氧氣對(duì)開放傷口的影響。

李斯特提出了另一種觀點(diǎn)。他一直在追蹤法國(guó)微生物學(xué)家路易·巴斯德（Louis Pasteur）的研究，后者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，食物的腐壞與氧氣無(wú)關(guān)，而是因?yàn)橐恍┪⑿〉?、肉眼看不到的生物。李斯特提出，這些生物同樣也是造成他的病人出現(xiàn)可怕后果的罪魁禍?zhǔn)?。巴斯德為避免出現(xiàn)這些結(jié)果提供了三個(gè)選項(xiàng)：將這些生物過(guò)濾掉；把它們用高溫煮死；或者用化學(xué)物質(zhì)殺死它們。前兩種方法可以立即排除，第三種方法則引起了人們的興趣。

作為一位充滿好奇心且學(xué)問(wèn)深厚的科學(xué)家，李斯特當(dāng)時(shí)已經(jīng)聽說(shuō)了礦物雜酚油（從煤焦油或其他礦物油中蒸餾而成的液體）在防止鐵道枕木腐爛上的應(yīng)用。出于同樣這些微生物需要對(duì)患者痛苦負(fù)責(zé)的直覺，他決定嘗試用一種煤焦油的餾分——碳酸——來(lái)治療患者的傷口。最初的結(jié)果令人震驚：此前普遍需要截肢的復(fù)合骨折患者，現(xiàn)在竟然可以在肢體完好無(wú)損的情況下康復(fù)。

李斯特所發(fā)現(xiàn)的其實(shí)是世界上第一種醫(yī)用消毒藥水，而非抗生素。碳酸對(duì)人體具有毒性，因此只能謹(jǐn)慎地用于處理傷口。成果豐富的德國(guó)科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）希望能做得更好。他對(duì)德國(guó)民間傳說(shuō)中神射手Freischütz的故事十分著迷，故事中百發(fā)百中的神射手與魔鬼達(dá)成交易，獲得了6枚能避開所有障礙擊中目標(biāo)的神奇魔彈。那么，有沒(méi)有可能制造出一種能殺死細(xì)菌，但不會(huì)傷害人類細(xì)胞的化學(xué)魔彈呢？

埃爾利希的學(xué)術(shù)背景是組織學(xué)，尤其擅長(zhǎng)對(duì)組織樣本染色，以便在顯微鏡下觀察。他發(fā)現(xiàn)，某些染料分子會(huì)使一些細(xì)胞著色，對(duì)其他細(xì)胞卻沒(méi)有效果，就像傳說(shuō)中會(huì)尋找目標(biāo)的神奇魔彈一樣。埃爾利希意識(shí)到，這些染料分子或許能幫助他實(shí)現(xiàn)選擇性抗生素的夢(mèng)想。

1909年，埃爾利希的想法最終獲得了成功，他和日本助手秦佐八郎發(fā)明了砷凡納明（arsphenamine，又稱作灑爾佛散、606）。這是一種有機(jī)砷染料，能夠在不殺死病人的情況下殺死梅毒細(xì)菌。不過(guò)，砷凡納明只對(duì)梅毒有效。德國(guó)法本公司（IG Farben，全稱為Interessen-Gemeinschaft Farbenindustrie AG，即“染料工業(yè)利益集團(tuán)”）拜耳（Bayer）實(shí)驗(yàn)室的研究人員開始思考能否用同樣的方法開發(fā)出用途更廣的抗生素。化學(xué)家Josef Klarer和Fritz Miestzsch合成了數(shù)千種染料，并由德國(guó)病理學(xué)家和細(xì)菌學(xué)家格哈德·多馬克（Gerhard Domagk）在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)感染病菌的小鼠進(jìn)行了試驗(yàn)。在無(wú)數(shù)次失敗之后，一種稱為百浪多息（prontosil）的染料終于獲得了成功，成為世界上第一種真正通用的抗生素。

盡管拜耳實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)認(rèn)為埃爾利希的理論是百浪多息藥效顯著的原因，但后來(lái)的研究顯示，這與該化合物的染色能力并沒(méi)有關(guān)系。

到底是什么讓抗生素?fù)碛腥绱松衿娴墓δ苣兀?/strong>

相對(duì)而言，發(fā)明能在皮膚和組織表面上殺死微生物的新型消毒藥水要簡(jiǎn)單得多。然而，消毒藥水是非?？膳碌臍⒕鷦浩茐募?xì)菌基本結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)往往也會(huì)破壞人體細(xì)胞中的相同結(jié)構(gòu)。幸運(yùn)的是，有些細(xì)菌結(jié)構(gòu)并不會(huì)存在于人體細(xì)胞中，即使存在，它們也非常不同。這就是抗生素功能的關(guān)鍵：利用細(xì)菌與人類細(xì)胞相似而不相同的事實(shí)。

從第一種抗生素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)的將近一個(gè)世紀(jì)時(shí)間里，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以利用的細(xì)菌特異性特征庫(kù)。例如，抗生素磺胺（sulfanilamide）針對(duì)的是人類身上不存在的一部分細(xì)菌生命過(guò)程。葉酸和維生素B9一樣，在所有生物體中都是DNA合成的必需物質(zhì)。人類通過(guò)食用水果和蔬菜獲得葉酸，但細(xì)菌必須通過(guò)與人體細(xì)胞完全不同的過(guò)程從頭開始合成。與其他磺胺類藥物一樣，磺胺通過(guò)在細(xì)菌體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)酶反應(yīng)位點(diǎn)，抑制葉酸的合成，從而阻止細(xì)菌的DNA合成過(guò)程，同時(shí)不會(huì)對(duì)人體新陳代謝產(chǎn)生影響。

亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）在1928年偶然發(fā)現(xiàn)的青霉素（盤尼西林），以及其他β-內(nèi)酰胺類抗生素（如美羅培南），針對(duì)的也是人類細(xì)胞不具有的部分細(xì)菌結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁。細(xì)菌細(xì)胞就像是裝得太滿、用麻線包扎起來(lái)的烤肉，麻線就相當(dāng)于細(xì)胞壁，一旦去掉，細(xì)菌細(xì)胞就會(huì)“爆炸”。

細(xì)菌構(gòu)建細(xì)胞壁的過(guò)程很像人們建造籬笆。先放置一些柵欄柱，然后用釘槍將水平支撐木條和木板釘上去。青霉素的作用就是堵住細(xì)菌的“釘槍”，使其細(xì)胞壁中的“柵欄柱”無(wú)法連接起來(lái)。另一方面，萬(wàn)古霉素等糖肽類抗生素則會(huì)像厚厚的防彈毯一樣，包裹住細(xì)菌細(xì)胞壁的柵欄柱，細(xì)菌的“釘槍”依然能使用，但沒(méi)有一顆釘子能釘上去。

這些都是理想的情況。其他主要抗生素類別所針對(duì)的細(xì)菌生命部分與人類細(xì)胞中的機(jī)制更為相似，但依然存在足夠的差異，使它們能成為作用目標(biāo)。這些差異可以非常微小，但在作為選擇性抗生素和消毒藥水之間依然存在著一條細(xì)小的界線。

舉例來(lái)說(shuō)，許多藥物以蛋白質(zhì)的合成過(guò)程為目標(biāo)?？股啬茏柚咕o密纏繞的DNA被解包和讀取，阻塞RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，或者關(guān)閉將RNA分子轉(zhuǎn)錄、翻譯為蛋白質(zhì)的分子工廠。在這些情況下，人體細(xì)胞中的等同過(guò)程由不同形狀的酶完成，并且不具有抗生素進(jìn)行工作時(shí)所需的相同“抓手”——如果一樣的話問(wèn)題就嚴(yán)重了，這些過(guò)程的中止對(duì)人類細(xì)胞來(lái)說(shuō)同樣致命。

細(xì)菌的反擊

這是人類與細(xì)菌斗爭(zhēng)故事中的進(jìn)攻部分，但還有防御的部分：細(xì)菌具有反擊的傾向。一種簡(jiǎn)單的防御方法是在抗生素造成傷害之前將其清除，就像用水泵不斷從地下室抽水，防止被水淹沒(méi)一樣。細(xì)菌的外排泵會(huì)不斷清除抗生素，阻止它們進(jìn)行工作。一個(gè)外排泵可以通過(guò)識(shí)別和去除幾種不同類型的抗生素來(lái)提供多重耐藥性，從而成為難以對(duì)付的耐藥機(jī)制。

細(xì)菌還可以合成新的蛋白質(zhì)，在抗生素發(fā)揮作用之前斷開并解除其功能結(jié)構(gòu)。這個(gè)策略最著名的例子或許是某些細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶，又稱為盤尼西林酶（penicillinase）。這種新的酶唯一的功能便是打開具有彈性加載的β-內(nèi)酰胺四元環(huán)核心，使其無(wú)法作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁。這類蛋白質(zhì)通常對(duì)一類抗生素具有高度特異性，不會(huì)對(duì)其他類型產(chǎn)生作用。我們用來(lái)對(duì)付這種耐藥機(jī)制的方法之一，就是將原有的抗生素與針對(duì)新酶的新抗生素打包在一起。

細(xì)菌擁有的另一種防御策略是制造能與抗生素結(jié)合的蛋白質(zhì)酶，作為分子“約束衣”，阻止它們抓住目標(biāo)并使其成為無(wú)助的旁觀者。這些酶的工作機(jī)制是利用磷?；?、乙酰基、核苷酸基、糖基或羥基等化學(xué)基團(tuán)與抗生素的關(guān)鍵部分結(jié)合，阻止它們與細(xì)菌的目標(biāo)部位結(jié)合。通常而言，這些酶只對(duì)某一抗生素家族起作用，因此交叉耐藥性并不是問(wèn)題。

對(duì)細(xì)菌來(lái)說(shuō)，或許最明顯和最有效的耐藥方法是改變抗生素的目標(biāo)，使抗生素?zé)o法識(shí)別出自己。這種耐藥方法非常普遍，而且有許多實(shí)現(xiàn)的途徑。例如，只需將細(xì)胞壁“柵欄柱”末端的氨基酸由D-丙氨酸變?yōu)镈-乳酸，一個(gè)非常小的調(diào)整，就可以使萬(wàn)古霉素等氨基糖苷類抗生素完全失效。一旦目標(biāo)改變，我們就無(wú)法再用原來(lái)的“魔彈”來(lái)摧毀它們。

原理上，對(duì)付這類耐藥細(xì)菌的方法很簡(jiǎn)單，就是找到新的“魔彈”。然而，許多抗生素來(lái)自微生物本身，生存壓力會(huì)迫使微生物物種不斷發(fā)展出擊敗競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的武器。這些微生物制造抗生素的方式往往不是很靈活：它們非常擅長(zhǎng)制造特異性的結(jié)構(gòu)，但如果這一結(jié)構(gòu)不再與目標(biāo)相吻合，它們就很難調(diào)整過(guò)來(lái)。我們還在大自然中發(fā)現(xiàn)了許多顯而易見的抗生素，但隨著時(shí)間推移，這樣的抗生素已經(jīng)越來(lái)越難以找到。目前我們所使用的廣譜抗生素中，除了頭孢洛林一種之外，其他都是在10年前發(fā)現(xiàn)的，幾乎一半發(fā)現(xiàn)于1950年到1960年的“黃金時(shí)代”。

我們還有許多其他方法，其中一個(gè)備受關(guān)注的方法是尋找隱性抗生素（cryptic antibiotics），這就涉及到促使細(xì)菌生成它們通常不會(huì)生成的分子。這種方法能否奏效還有待時(shí)間的檢驗(yàn)，目前我們的最佳選擇是轉(zhuǎn)向有機(jī)化學(xué)，該領(lǐng)域已經(jīng)為我們提供了精確的工具，以其他學(xué)科難以想象的方式對(duì)分子進(jìn)行調(diào)整。利奈唑胺（Linezolid）正是人類利用有機(jī)化學(xué)技術(shù)從無(wú)到有開發(fā)出來(lái)的一種抗生素，能阻止核糖體與mRNA連接，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。我們還能用有機(jī)化學(xué)對(duì)自然界中發(fā)現(xiàn)的抗生素進(jìn)行調(diào)整。例如，美國(guó)Tetraphase制藥公司正在嘗試改造四環(huán)霉素（tetracyclines），使其適應(yīng)多種耐藥性細(xì)菌的目標(biāo)位置。

我們唯一不能做的一件事就是放棄，因?yàn)榧?xì)菌永遠(yuǎn)不會(huì)放棄。制藥業(yè)已經(jīng)耗費(fèi)了大量資金尋找新的抗生素，許多公司在一無(wú)所獲之后宣布放棄。這很危險(xiǎn)。我們需要明白，探索過(guò)程必將是緩慢而艱難的。盡管科學(xué)家在努力設(shè)計(jì)更好的有機(jī)化學(xué)工具，以更快地制造抗生素分子，但這一過(guò)程并不容易。抗生素耐藥性是一場(chǎng)人類一開始就處于下風(fēng)的軍備競(jìng)賽。我們現(xiàn)在需要做的更多，否則等待我們的只有失敗。我們所有人的生命都與此息息相關(guān)。（任天）