2月21日，《自然》頭版頭條報道了一個被“功能性治愈”的艾滋病患者的故事。這名患者被學(xué)界稱為“杜塞爾多夫病人”，是一名來自德國的53歲男子，在中斷艾滋病藥物治療近5年后，他體內(nèi)的病毒載量依舊保持在“無法檢測”的狀態(tài)。

“杜塞爾多夫病人”是全球第三個學(xué)界正式確認(rèn)被治愈的艾滋病患者，此前還有2008年的“柏林病人”和2019年的“倫敦病人”。

“‘艾滋病功能性治愈’一直是全球科學(xué)家重要的研究方向?！鄙钲谑械谌嗣襻t(yī)院院長盧洪洲教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，“包括干細(xì)胞移植、免疫治療、基因編輯等，未來都有可能率先取得重大突破?！?/p>

如何理解“功能性治愈”

迄今，全球共報道了5位實(shí)現(xiàn)艾滋病功能性治愈的感染者（有兩位還未經(jīng)正式期刊發(fā)表），包括“杜塞爾多夫病人”在內(nèi)，他們都接受了一種稱為“CCR5Δ32基因型干細(xì)胞移植”的治療方式。

CCR5Δ32突變基因是這五名艾滋病患者被治愈的關(guān)鍵。

CCR5蛋白是HIV入侵人體免疫細(xì)胞的輔助受體之一，如果把它比喻成HIV的“入口”，當(dāng)CCR5突變成CCR5Δ32后，“入口”便關(guān)閉了。而有些人天生就具有這種基因突變，可能終身對HIV免疫。

科學(xué)家就此大膽設(shè)想，如果把這些人特殊的免疫系統(tǒng)，“植入”HIV感染者體內(nèi)，是否就能徹底阻斷病毒的復(fù)制。

在宣布“柏林病人”治愈的同年，39歲的“杜塞爾多夫病人”被診斷出艾滋病，并于2010年開始接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ART）治療，6個月后，他又被確診為急性髓系白血病。

“柏林病人”Timothy Ray Brown ，在2020 年死于白血病復(fù)發(fā)前，他的HIV病毒載量始終處于測不到狀態(tài)。（ 圖源：網(wǎng)絡(luò)視頻截圖）

對于“杜塞爾多夫病人”來說，這是一個噩耗，也是一個機(jī)會。為了徹底治療白血病，他需要進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，而如果正好移植的是“CCR5Δ32造血干細(xì)胞”，或許就能順帶治愈HIV感染。

“從一開始，我們的目標(biāo)就是同時治療白血病與HIV感染。” 參與這項(xiàng)研究的杜塞爾多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液專家Guido Kobbe教授說。2013年，“杜塞爾多夫患者”等到了合適的供體，并在杜塞爾多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)院接受了造血干細(xì)胞移植。

在移植手術(shù)成功后的近5年內(nèi)，出于謹(jǐn)慎考慮，研究人員并未停止對他進(jìn)行艾滋病藥物治療，他們密切監(jiān)測著“杜塞爾多夫病人”的病毒載量，發(fā)現(xiàn)他體內(nèi)的HIV水平持續(xù)低于檢測下限。

與此同時，研究人員還嘗試將他的免疫細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)HIV未能在小鼠體內(nèi)復(fù)制——這表明它已經(jīng)失去了功能。

經(jīng)過慎重考慮，2018年，醫(yī)生停止了對“杜塞爾多夫病人”進(jìn)行抗HIV藥物治療。在次年的一場會議上，研究團(tuán)隊(duì)透露他的病情已經(jīng)好轉(zhuǎn)，但當(dāng)時并未做出定論。

而最新發(fā)表的研究表明，斷藥至今，“杜塞爾多夫病人”的血液個別樣本中發(fā)現(xiàn)了HIV基因的蹤跡，但病毒已經(jīng)不再繁殖。“他真的得到了治愈，而不僅僅是長期緩解?！毖芯咳藛T稱。

不能普及的療法

時至今日，人類仍沒有發(fā)現(xiàn)一種可以治愈艾滋病的普適療法。無論是“柏林病人”、“倫敦病人”還是“杜塞爾多夫病人”，都只是規(guī)則外的“例外”。

原因之一在于供體的稀缺。

有研究數(shù)據(jù)表明，在白人中，僅約有1%的人攜帶純合子CCR5Δ32基因突變，而這一比例在其他地區(qū)幾乎為0。這意味著對于全球約3600萬HIV感染者而言，想要匹配到合適的捐獻(xiàn)者，概率小于任何一類器官移植手術(shù)。

作為替代方案，在2019年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項(xiàng)研究中，研究人員使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，將供體造血干細(xì)胞的CCR5基因進(jìn)行敲除，最終移植到HIV感染、并伴有急性淋巴母細(xì)胞性白血病的成人患者體內(nèi)。

“用基因編輯技術(shù)人為改造造血干細(xì)胞，再進(jìn)行移植或許可行。”盧洪洲教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，“但研究中CCR5體外敲除效率較低，僅有17.8%，導(dǎo)致患者在停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后，體內(nèi)HIV病毒量也出現(xiàn)劇烈上升?！?/p>

此外，巨大的健康風(fēng)險更是導(dǎo)致其無法普及的直接因素。

在這種移植治療方式中，醫(yī)生要用‘天生HIV抵抗者’的免疫系統(tǒng)進(jìn)行替換，前提是先破壞感染者原有的免疫系統(tǒng)，殺死大量已感染HIV的免疫細(xì)胞，再通過造血干細(xì)胞移植重建免疫體系，過程充滿風(fēng)險，甚至是致命。而就算手術(shù)成功，患者也需終生服用抗排異藥物。

“造血干細(xì)胞移植是一種非常危險的，主要用于治療白血病的技術(shù)手段，至今的5位HIV治愈者都正好患有惡性血液腫瘤?！北R洪洲教授對“醫(yī)學(xué)界”表示，“移植前、后，他們都需要進(jìn)行高強(qiáng)度的化療，期間機(jī)體免疫力幾乎為零，容易發(fā)生各種病菌的感染?！?/p>

根據(jù)目前的學(xué)界共識，若不是身患致命癌癥，本就需要干細(xì)胞移植，對普通HIV感染者嘗試這種療法是不道德的，不能用于大規(guī)模推廣。

艾滋病治療，發(fā)展到哪一步了？艾滋病早就不是絕癥。

在“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”（HAART）問世后，HIV感染者體內(nèi)的病毒水平可得到有效抑制，也能達(dá)到臨床指標(biāo)上的“不具備傳染性”，壽命接近常人。但他們需要終身服藥，一旦停藥，體內(nèi)病毒水平會迅速反彈。此外，藥物終生使用可能會產(chǎn)生副作用，并可能導(dǎo)致耐藥。

因此，科學(xué)家始終希望進(jìn)一步開發(fā)安全、長效的療法，以幫助全球上千萬HIV感染者，如今也已取得了不少突破。

2022年初，美國Excision BioTherapeutics公司宣布啟動EBT-101的人體1/2期臨床試驗(yàn)，這是一種基于CRISPR基因編輯技術(shù)的療法，通過“多次切割”,以徹底打碎HIV病毒基因組。

同年7月27日，在加拿大舉行的國際艾滋病大會上，來自巴塞羅那大學(xué)的科學(xué)家提交了一份報告，一名59歲的婦女在2006年接受了抗病毒，聯(lián)合多種免疫調(diào)節(jié)療法。試驗(yàn)結(jié)束后，該婦女停止了一切相關(guān)藥物的使用，15年過去，至今仍未發(fā)現(xiàn)HIV病毒載量的反彈。

“包括近些年提出的Shock and Kill治療、以及各種基因工程T細(xì)胞改造策略，均是艾滋功能性治愈有希望和前景的方向?！北R洪洲教授告訴“醫(yī)學(xué)界”。本月16日，由港大醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所陳志偉教授研發(fā)的“艾滋病核酸注射液”在深圳三院啟動I期臨床，這是一種免疫系統(tǒng)依賴的治療方法，目標(biāo)同樣是“功能性治愈”。

“只是目前為止，仍無法斷定哪些方式最終可以廣泛推廣?！北R洪洲教授說，“在‘治愈’策略出現(xiàn)前，廣譜長效抗病毒抑制劑的開發(fā)，短期內(nèi)更具有應(yīng)用前景，也可用于HIV的預(yù)防性治療當(dāng)中?！?/p>

2022年6月1日，頂刊《自然》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，在聯(lián)合使用兩種廣譜中和單克隆抗體后，停藥長達(dá)43周內(nèi)，感染者體內(nèi)的HIV病毒水平得以控制且無反彈。研究人員相信，未來部分HIV感染者可能無需每日服藥，只需低頻率（如兩年一次）的給予單抗，即可回歸正常生活。

事實(shí)上，在高性價比HAART療法存在的情況下，除了絕對健康得益增幅有限，高昂的價格，難以“批量生產(chǎn)”等，都進(jìn)一步限制了各類前沿療法的普及。

但盧洪洲教授認(rèn)為，成功或治療效果好的個例，為后續(xù)無論是科研還是臨床治療方案的制訂，都提供了很好的思路。而最終要實(shí)現(xiàn)HIV感染者群體的功能性治愈，還需不斷的科學(xué)探索與研究。

“現(xiàn)有的HAART治療并不能有效解決病毒儲存庫、停藥反彈以及免疫重建不全等問題。因此，即便在其他治療策略上投入巨大，也是學(xué)界必須要做的努力?！北R洪洲教授稱。