阿爾茨海默病大逆轉！毒性蛋白“克星”，全新鼻腔噴劑阻止了認知衰退

一個由多所機構的神經科學家組成的團隊開發(fā)了一種鼻腔療法，可以清除阿爾茨海默病小鼠模型大腦中的有毒tau蛋白。

得克薩斯大學醫(yī)學部

7月3日消息

由得克薩斯大學醫(yī)學部（University of Texas Medical Branch，UTMB）領導的一個由多所機構的神經科學家組成的團隊在阿爾茨海默病研究方面取得了突破，他們研發(fā)出一種鼻噴劑，旨在治療阿爾茨海默病和其他形式的失智癥。研究結果于近日發(fā)表在《科學轉化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）雜志上。

研究于2024年7月3日發(fā)表在《Science Translational Medicine》（最新影響因子：15.8）雜志上

這種鼻噴劑是UTMB在抗擊神經退行性疾病方面取得的重要進展，能夠清除tau蛋白的積聚。tau蛋白在健康的大腦中負責維持秩序。但研究人員表示，在神經退行性疾病中，tau蛋白會變得異常扭曲并形成纏結，破壞神經元功能并導致認知能力下降。研究人員指出，目前的tau免疫療法療效不佳，因為它們穿透細胞內隔室（tau積聚所在之處）的能力有限。

“這種鼻噴劑方法為 tau 治療性抗體直接無創(chuàng)輸送到大腦開辟了新途徑，并為許多神經退行性疾病帶來了希望，” UTMB 神經病學系的主要作者兼教授 Rakez Kayed 博士在一份書面聲明中表示。

由Kayed領導的醫(yī)療團隊開發(fā)了一種構象特異性單克隆抗體-2（TTCM2），旨在針對tau蛋白的積聚。

“我們的研究強調了鼻腔tau免疫療法有效針對細胞內tau聚集體的潛力，tau聚集體是阿爾茨海默病和其他tau蛋白病中神經退行性和認知能力下降的主要驅動力，”Kayed說。

“這種方法不僅改善了治療性抗體的輸送，還提高了它們清除tau聚集體和改善認知功能的有效性?！?/p>

免疫染色圖像顯示IgG-ms和TTCM2-ms處理小鼠的腦勻漿中tau聚集體的不同PK敏感性

UTMB研究人員表示，該治療方法在對患有神經退行性疾病的小鼠進行給藥后取得了積極效果。

根據(jù)該機構的信息，UTMB的研究人員預計將進行更多臨床前試驗，并最終進行人體試驗。

摘要

病理性tau蛋白聚集體導致神經退行性tau蛋白?。òò柎暮Ｄ。┲械恼J知能力下降。這些聚集體在細胞內區(qū)室中普遍存在。目前的tau蛋白免疫療法在臨床試驗中清除細胞內tau蛋白聚集體和改善認知方面的效果有限。在本研究中，我們開發(fā)了毒性tau蛋白構象特異性單克隆抗體-2（TTCM2），該抗體能夠選擇性地識別來自阿爾茨海默病、路易體失智（DLB）和進行性核上性麻痹（PSP）患者的腦組織中的病理性tau蛋白聚集體。TTCM2強效抑制了tau蛋白播種活性，這是tau蛋白病進展的關鍵機制。為了有效靶向細胞內tau蛋白聚集體并確?？焖佥斔偷酱竽X，我們將TTCM2裝載到膠束（TTCM2-ms）中，并通過鼻內途徑給藥。我們發(fā)現(xiàn)，通過鼻內給藥的TTCM2-ms能夠有效進入hTau-tau蛋白病小鼠的大腦，靶向細胞內區(qū)室中的病理性tau蛋白。此外，單次鼻內劑量的TTCM2-ms有效清除了病理性tau蛋白，提高了突觸蛋白水平，并改善了老年tau蛋白病小鼠的認知功能。機制研究表明，TTCM2-ms通過三部分基序包含蛋白21（TRIM21）清除細胞內、突觸和具有播種能力的tau蛋白聚集體，TRIM21是一種細胞內抗體受體和E3泛素連接酶，已知可促進胞質抗體結合蛋白的蛋白酶體降解。TRIM21對于TTCM2-ms介導的tau蛋白病理清除至關重要。我們的研究共同證明了鼻內tau蛋白免疫療法通過TRIM21靶向和清除細胞內tau蛋白病理并增強老年tau蛋白病小鼠認知能力的有效性。這項研究對于設計針對阿爾茨海默病和其他tau蛋白病的有效tau蛋白免疫療法可能具有重要價值。