被罕見病研究拯救的人里，可能也包括你我 罕見病與常見病的隱秘聯(lián)系！2025年2月28日是第十八屆國際罕見病日，今年的主題是“More than you can imagine”，中文主題為“不止罕見”。罕見病以患病人數(shù)少、確診治療困難著稱。盡管如此，對罕見病的研究不僅有助于常見病的診療，還可能揭開生命的奧秘。

英國醫(yī)生威廉·哈維曾說：“大自然最擅長于在人跡罕至之地公開展示其奧秘；通過細致研究罕見疾病案例，我們能更好地發(fā)現(xiàn)普遍的自然法則，從而推動醫(yī)學實踐的正確發(fā)展?！?/p>

1985年，美國得克薩斯大學的邁克爾·布朗和約瑟夫·戈爾茨坦因膽固醇相關研究獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。他們的研究始于一種罕見疾病——家族性高膽固醇血癥。1969年，年輕的住院醫(yī)師戈爾茨坦接診了一位7歲的小女孩瓦萊麗·哈勒爾，她的低密度脂蛋白膽固醇水平高達正常值的八倍。這種遺傳性疾病導致血液中膽固醇含量異常增高，若未早期識別及治療，患者通常會在成年前去世。

戈爾茨坦和布朗通過研究發(fā)現(xiàn)，正常人的細胞表面有一種叫做低密度脂蛋白受體的東西，負責接收血液中的膽固醇并將其運送到細胞內，從而降低血液中的膽固醇水平。然而，F(xiàn)H患者由于基因缺陷，這些受體數(shù)量銳減或功能失效，導致膽固醇在血液中堆積。他們還發(fā)現(xiàn)了一個智能系統(tǒng)：當血液中膽固醇過高時，該系統(tǒng)會自動下調體內膽固醇的合成；但在FH患者身上，這個系統(tǒng)完全失靈了。

兩人的突破性發(fā)現(xiàn)完善了膽固醇的代謝途徑，并為后來的他汀類藥物奠定了理論基礎。1970年代，日本生物化學家遠藤章從霉菌中提取出了一種叫美伐他汀的物質，能夠抑制膽固醇合成的關鍵酶。戈爾茨坦和布朗用它進行實驗，結果令人振奮：美伐他汀不僅能降低FH患者的膽固醇，還驗證了他們的理論。1987年，全球首款他汀類藥物洛伐他汀獲得FDA批準，成為降低膽固醇、預防心血管疾病的主力軍。

瓦萊麗的病例雖然罕見，但她的存在改變了全球數(shù)億人的健康命運。從得克薩斯的實驗室到斯德哥爾摩的領獎臺，這段跨越半個世紀的醫(yī)學史告訴我們，罕見病的研究可能帶來意想不到的突破。

依據(jù)《中國罕見病定義研究報告2021》，新生兒發(fā)病率低于1/10000、患病率低于1/10000、患病人數(shù)不超過14萬的疾病被歸類為罕見病。截至2022年2月，全球已識別的罕見病種類超過7000種，患者總數(shù)約為3億。大約80%的罕見病屬于遺傳性疾病，每一種都可以被視為自然界無意間形成的“人類基因編輯樣本”。

結節(jié)性硬化癥是一種罕見的遺傳性疾病，會導致患者身體多個部位出現(xiàn)良性腫瘤。上世紀90年代，研究人員發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因突變是其病因。這兩個基因原本負責調節(jié)細胞生長，一旦發(fā)生突變，就會導致細胞過度生長和分裂。雷帕霉素作為一種免疫抑制劑，通過抑制mTOR信號通路發(fā)揮作用。隨后，雷帕霉素逐漸開始用于TSC的治療。這一發(fā)現(xiàn)不僅擴大了已有藥物的運用范圍，還在抗腫瘤、抗衰老和改善神經(jīng)退行性疾病方面顯示出潛在的治療價值。

家族性偏癱性偏頭痛也是一種罕見疾病，患者會頻繁偏頭痛，發(fā)作時伴隨肢體無力甚至癱瘓癥狀。通過家族研究，追蹤到數(shù)個與FHM相關的基因，如CACNA1A、ATP1A2和SCN1A。這些基因編碼離子通道和轉運蛋白，一旦發(fā)生突變，會導致神經(jīng)細胞的離子平衡破壞，引起偏頭痛發(fā)作和肢體無力等癥狀。這些發(fā)現(xiàn)不僅幫助理解了FHM的致病機制，還為普通偏頭痛的治療提供了新思路。

尼曼-匹克病是一種罕見的代謝疾病，影響人體分解和利用細胞內脂肪、膽固醇的能力。C型尼曼-匹克病是由于NPC1和NPC2基因突變引起。NPC1蛋白參與細胞內脂質的轉運，也是埃博拉病毒入侵細胞的關鍵受體。缺乏該蛋白的細胞無法被埃博拉病毒感染。此外，NPC1蛋白還可能參與多種病毒的感染過程。這些發(fā)現(xiàn)為尼曼-匹克病和更常見的病毒感染提供了新的治療靶點和希望。

范可尼貧血主要表現(xiàn)為兒童期骨髓衰竭、多種先天性畸形，以及更容易患上白血病和其他癌癥。FA的發(fā)病涉及多個基因，其中BRCA2基因編碼的蛋白質在DNA雙鏈斷裂的修復過程中發(fā)揮作用。當它發(fā)生突變時，會增加乳腺癌、卵巢癌等的發(fā)病風險。因此，對范可尼貧血各個致病基因的研究，不僅有助于了解該疾病的發(fā)病機制，也可以為多種癌癥的發(fā)病機制提供重要的線索。

由此可見，罕見疾病的發(fā)生率較低，但它們卻可能與常見病有著千絲萬縷的聯(lián)系。隨著醫(yī)學研究的深入和診斷技術的進步，越來越多的證據(jù)表明，一些所謂的罕見病可能比我們認知中的更為普遍。例如，2020年北京協(xié)和醫(yī)院接待了一位自幼輕微耳鳴的患者，最終確診為遲發(fā)型法布雷病。隨后幾年，中國法布雷病的確診人數(shù)從不到10例激增至300余例。這并非疾病的突然暴發(fā)，而是現(xiàn)代醫(yī)學的透視鏡終于被擦亮。

罕見病及罕見病患者不應被放棄。這場始于“少數(shù)派”的探索隱藏著人類對抗疾病的戰(zhàn)略格局。未來，隨著科技的進步與社會的持續(xù)關注，罕見病將不再是難以觸及的醫(yī)學禁區(qū)。當我們俯身傾聽百萬分之一的微弱呼救時，收獲的可能是治愈千萬人的回響。