根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，全球肥胖成人的數(shù)目自1990年來(lái)翻了一倍，而肥胖青少年的數(shù)目提高了4倍。截至2022年，全球超過(guò)10億人患有肥胖癥。由于肥胖會(huì)提高心血管疾病、糖尿病、代謝相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）等多種慢性病的風(fēng)險(xiǎn)，它已經(jīng)成為全球重大健康問(wèn)題之一。

圖片來(lái)源：123RF

好在，新一代減肥療法正如雨后春筍般不斷涌現(xiàn)。2021年，一款名為司美格魯肽（semaglutide）的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期控制肥胖、超重的成人患者體重。針對(duì)肥胖患者的臨床試驗(yàn)中，每周使用一次司美格魯肽能使患者體重平均減少15%，效果比過(guò)去的減肥藥更為顯著。由于其對(duì)肥胖治療領(lǐng)域的深遠(yuǎn)影響，GLP-1激動(dòng)劑也被《科學(xué)》評(píng)為了2023年的年度科學(xué)突破。

但這樣的減重過(guò)程并非毫無(wú)代價(jià)。

約60%的使用者會(huì)在用藥期間持續(xù)產(chǎn)生惡心、反胃、嘔吐的癥狀，在面對(duì)食物的時(shí)候尤其強(qiáng)烈。這些令人痛苦的副作用也成為一些使用者最終放棄減肥的重要因素。

如何讓減重過(guò)程更“無(wú)痛”？研發(fā)更安全、無(wú)副作用的減肥藥物成為研究者的新目標(biāo)。日前，斯坦福大學(xué)的一支研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了他們發(fā)現(xiàn)的一種天然生物活性肽。根據(jù)他們發(fā)表在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》上的論文，小鼠和豬的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這種分子有抑制食欲、減肥減脂的作用，同時(shí)還不會(huì)引起惡心和厭食。

從作用機(jī)制來(lái)看，司美格魯肽可以在體內(nèi)模擬腸道細(xì)胞分泌的GLP-1，從而刺激胰島素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，持久引發(fā)飽腹感，造成食欲減退。而追溯GLP-1的產(chǎn)生過(guò)程，其“前身”為胰高血糖素原，屬于一種激素原（prohormone），經(jīng)過(guò)激素原轉(zhuǎn)化酶（prohormone convertase）的切割而產(chǎn)生。除了GLP-1外，許多其他生物活性肽分子也是激素原被切割而產(chǎn)生的。

理論上，不同的激素原轉(zhuǎn)化酶在激素原氨基酸序列的不同位置切割，可以產(chǎn)生大量不同的功能性肽。但要從激素原裂解產(chǎn)生的海量產(chǎn)物中真正找出有調(diào)節(jié)能量代謝功能的生物活性肽，過(guò)去用傳統(tǒng)的蛋白分離或質(zhì)譜技術(shù)很難做到。

在此次新研究中，Katrin Svensson教授與同事采用了一種識(shí)別新的生物活性肽的方法：發(fā)揮人工智能（AI）的優(yōu)勢(shì)。他們?cè)O(shè)計(jì)了一款算法——恰如其分地命名為肽預(yù)測(cè)器（Peptide Predictor），可以在人類(lèi)所有蛋白質(zhì)編碼基因中識(shí)別激素原轉(zhuǎn)化酶的切割位點(diǎn)。然后，根據(jù)激素會(huì)分泌到細(xì)胞外起作用的這一典型特征，研究人員將范圍縮小到編碼分泌蛋白、且有多個(gè)切割位點(diǎn)的基因，最終鎖定了373種激素原。

接下來(lái)，研究人員用肽預(yù)測(cè)器預(yù)測(cè)了激素原轉(zhuǎn)化酶1/3（PCSK1/3）會(huì)如何切割這373種激素原，因?yàn)橐酝难芯堪l(fā)現(xiàn)PCSK1/3的酶活性常與食物攝入、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、能量穩(wěn)態(tài)代謝的激素原有關(guān)，GLP-1就是PCSK1/3的作用產(chǎn)物之一。

根據(jù)肽預(yù)測(cè)器的預(yù)測(cè)，在PCSK1/3的作用下，這些激素原能夠產(chǎn)生2600多種過(guò)去未被研究過(guò)肽段。研究人員又進(jìn)一步從中篩選出了100種可能在大腦中具有生物活性的序列（包括GLP-1），并通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)鑒定它們的功能。

最終，一種僅由12個(gè)氨基酸組成的短肽分子脫穎而出。

根據(jù)它來(lái)自于激素原BRINP2（即BMP/視黃酸誘導(dǎo)神經(jīng)特異性2），研究人員將這種生物活性肽命名為BRINP2相關(guān)肽，簡(jiǎn)稱BRP。

▲B(niǎo)RP的結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[2]；Credit：Katrin Svensson/Stanford Medicine）

研究人員在實(shí)驗(yàn)小鼠餐前一小時(shí)給它們注射了一劑BRP，發(fā)現(xiàn)小鼠的食物攝入量相比對(duì)照組少了近一半。連續(xù)注射BRP兩周，肥胖小鼠平均減重3克；相比之下，對(duì)照組的小鼠在同樣的飲食環(huán)境中胖了3克！研究人員還發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠減掉的基本都是脂肪！此外，小鼠的血糖水平和胰島素耐量也有所改善。

類(lèi)似的，在豬身上開(kāi)展的實(shí)驗(yàn)同樣顯示，BRP可以表現(xiàn)出抗肥胖的作用，且不會(huì)引起惡心或?qū)κ澄锏膮拹?。行為學(xué)研究結(jié)果表明，這些動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)量、飲水量、排便以及焦慮樣行為等方面都與對(duì)照組沒(méi)有差異。

論文還從神經(jīng)環(huán)路的角度初步探討了BRP的作用機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示BRP似乎只作用于控制食欲和代謝的中樞——下丘腦，其激活的代謝和神經(jīng)通路與GLP-1、瘦素、黑皮質(zhì)素受體4等并不相同。因此，接下來(lái)研究人員計(jì)劃進(jìn)一步確認(rèn)BRP結(jié)合的細(xì)胞表面受體，進(jìn)一步弄清楚它的作用途徑。

斯坦福大學(xué)的新聞稿透露，研究負(fù)責(zé)人Svensson教授與合作者共創(chuàng)了一家公司，計(jì)劃在不久的將來(lái)啟動(dòng)這一分子的人體臨床試驗(yàn)。或許不久之后我們又將看到新的減肥奇跡！