癌細胞的動靜，血液半年前就知道了！ 提前預警癌癥復發(fā)！對每一位癌癥患者來說，最愿意聽到的就是“腫瘤指標正常了”或“影像學顯示完全緩解”。然而，耐藥和復發(fā)始終是患者心頭的陰影，讓人無法徹底放心。為什么原本敏感的癌癥會耐藥？如何更好地治療耐藥腫瘤？這是癌癥治療中的兩個核心難題。

最近，在頂級學術期刊《自然》上發(fā)表了一篇論文，利用前沿的“液體活檢”技術，解析了卵巢癌耐藥背后的“進化密碼”，為更好地控制腫瘤復發(fā)提供了思路和證據。在所有癌癥中，卵巢癌的復發(fā)率極高，其中最常見的類型是高級別漿液性卵巢癌，70%以上的患者會在治療后復發(fā)。

卵巢癌的最常用治療方案是手術加化療，這套組合拳一開始效果往往很好，但這種勝利通常是暫時的。一段時間后，癌細胞會卷土重來，有時繼續(xù)化療有效，有時則會產生耐藥。

在這次研究中，科學家開發(fā)了一種名為CloneSeq-SV的新方法，結合單細胞基因測序和液體活檢技術。單細胞基因測序可以對每一個癌細胞進行“畫像”，了解它們的突變、亞群及變化。液體活檢則通過檢測血液中的ctDNA，即癌細胞死亡后釋放到血液中的DNA片段，無創(chuàng)地監(jiān)測腫瘤生長情況。

科學家分析了多位卵巢癌患者的腫瘤細胞結構變異特征，并在治療過程中實時監(jiān)測這些特殊變異的含量變化，從而了解到化療后哪些癌細胞克隆群體正在崛起，哪些正在消亡。這相當于在患者的血液中安裝了一個高精度的腫瘤實時監(jiān)控系統(tǒng)。

研究發(fā)現，耐藥可以提前發(fā)現。耐藥克隆的cfDNA信號早在影像學檢查顯示腫瘤復發(fā)之前就已經在血液中穩(wěn)定上升。例如，一位代號為009的患者在診斷時發(fā)現原始腫瘤中有5個不同的亞克隆?；熜Ч诲e，5個克隆數量都在減少，ctDNA也在第125天清零。由于攜帶BRCA1胚系突變，化療結束后還用了PARP抑制劑輔助?；颊邔崿F了近3年的無瘤生存，但到了第1146天，CT不幸發(fā)現腫瘤復發(fā)。而血液中的ctDNA早在半年前就開始顯著升高，說明體內某些地方的腫瘤已經在生長。

此外，復發(fā)后的腫瘤與原始腫瘤并不一樣。例如，009號患者的復發(fā)腫瘤中出現了一個全新的克隆：6號克隆，它攜帶了一個全新的BRCA1基因突變，導致其對化療和PARP靶向藥耐藥。這說明復發(fā)后的腫瘤需要重新進行基因檢測，以有的放矢地選擇藥物。

另一個案例是代號為044的患者。她得了左側卵巢癌，在標準手術和化療后，腫瘤完全消失，但一年左右腫瘤標記物開始上升，再次化療后效果不佳?；驒z測發(fā)現，她的原發(fā)腫瘤有兩個亞克隆，其中一個有HER2基因擴增。化療后效果不錯，但到了第449天，腫瘤復發(fā)，二線化療效果也不好?；驒z測發(fā)現，耐藥后的腫瘤只剩下有HER2擴增的克隆。幸運的是，她參加了這次研究，使用了德曲妥珠單抗（DS-8201），一種新型的HER2靶向藥。結果非常驚艷，她的二次復發(fā)腫瘤完全消失，到文章發(fā)表時已經快3年沒有復發(fā)。

隨著新技術的應用，未來治療腫瘤復發(fā)的思維將發(fā)生革命性轉變。目前的治療通常是等到影像學發(fā)現腫瘤顯著長大才調整方案，但那時腫瘤已經集結成軍，治療難度大大增加。未來的治療將是“預測式”的：只要有敏感標記物如ctDNA顯示有生長跡象，就開始治療，并基于耐藥腫瘤的特性進行精準攻擊。當然，要實現這一目標還需要大規(guī)模的對照臨床試驗來證明“預測式”確實比“反應式”更好，尤其是能延長患者生存期。同時，成本也是個問題，單細胞測序和液體活檢都是前沿技術，現在都不便宜。無論如何，未來癌癥治療將不再是被動反擊，而是一場基于實時數據的主動干預。