唐開元四年（公元716年），后來寫下千古佳句“海上生明月，天涯共此時”并成為一代名相的張九齡回到嶺南故鄉(xiāng)，此時的梅關(guān)古道雖然已是往返中原的必經(jīng)之路，但由于年久失修，走起來非常不便，而當(dāng)時嶺南地區(qū)的廣州已經(jīng)成為唐帝國對外貿(mào)易的重鎮(zhèn)，廣州通海夷道甚至取代戰(zhàn)火不斷的西域絲綢之路，成為李唐王朝對外交往的主要通道。這個國家需要一條暢通的交通大動脈來保障境內(nèi)貨物的運輸，張九齡義不容辭地肩負起開鑿驛道的重任。在得到政府的批準(zhǔn)后，張九齡親自勘探路線并主持了這項工程。歷時兩年，終于開鑿出一條長約十余公里，路寬一丈有余，路面用磚條和鵝卵石鋪砌的驛道。此后的梅關(guān)古道一片忙碌，出現(xiàn)了“商賈如云，貨物如雨，萬足踐履，冬無寒土”熱鬧景象，景德鎮(zhèn)的瓷器、東南亞的香料、阿拉伯的珍奇異寶在這條路上晝夜轉(zhuǎn)運，就連博得楊貴妃一笑的荔枝，據(jù)傳也是由此路運抵長安。海上絲綢之路唯一的陸上通道逐漸體現(xiàn)出自己應(yīng)有的價值。

驛道的修成不僅有利于物資的運輸，也促進了人員的流動。每當(dāng)中原地區(qū)發(fā)生戰(zhàn)亂時，許多北方的流民就會攜家?guī)Э谕ㄟ^梅關(guān)古道遷徙到相對平靜的嶺南躲避戰(zhàn)亂，而許多被貶嶺南或者海南的官員也曾在此留下自己的足跡，如謝靈運、宋之問、韓愈、黃庭堅、蘇軾、湯顯祖等人都曾取道這里并留下詩作。南宋末年，文天祥抗元失敗，在從廣東被押解回北京的途中路過梅關(guān)古道，進入了自己的故鄉(xiāng)江西。雖是游子歸鄉(xiāng)，但是山河已破碎，想到此情此景，他寫下了一首《南安軍》：梅花南北路，風(fēng)雨濕征衣。出嶺誰同出，歸鄉(xiāng)如不歸。山河千古在，城郭一時非。餓死真吾志，夢中行采薇。

明代著名的思想家、哲學(xué)家、軍事家王陽明曾經(jīng)作為南贛巡撫主政一方，范圍就是今天的贛州至大余一帶，在此他曾討滅南贛盜匪、平定寧王之亂，并數(shù)次翻越梅關(guān)前往南方。明嘉靖七年秋，五十七歲的王陽明在廣西平定叛亂后，由于身體不適請求告鄉(xiāng)養(yǎng)病，然而返程途中他的病情越來越重，當(dāng)他從廣東翻越梅關(guān)進入江西南安府這塊熟悉的地方時，他已經(jīng)非常虛弱了。他在此修養(yǎng)并接受當(dāng)?shù)毓賳T和百姓的接待，但五日之后這位倡導(dǎo)“知行合一”的大儒客死異鄉(xiāng)，梅關(guān)古道留下了他最后的足跡。