科學(xué)家破解新冠病毒致死真相免疫細(xì)胞“頓挫感染”誘發(fā)炎癥風(fēng)暴(3)

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2024-04-14 11:07:20 奇點(diǎn)網(wǎng)

據(jù)此，科學(xué)家描繪出新冠病毒誘發(fā)炎癥的完整機(jī)制：

早期階段，新冠病毒主要通過(guò)ACE2受體感染肺上皮細(xì)胞，病毒在此快速?gòu)?fù)制并釋放大量病毒顆粒感染其他上皮細(xì)胞。雖然肺上皮細(xì)胞也表達(dá)少量TLR1受體并能被病毒激活，但由于TLR1在上皮細(xì)胞的表達(dá)量遠(yuǎn)低于免疫細(xì)胞，炎癥信號(hào)激活水平較弱。此外，由于新冠病毒在上皮細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)炎癥抑制蛋白ORF6，炎癥反應(yīng)受到有效抑制。因此，新冠病毒感染早期主要表現(xiàn)為病毒復(fù)制，伴隨微弱炎癥反應(yīng)，即無(wú)癥狀感染期。

晚期階段，病毒載量達(dá)到峰值，復(fù)制速度下降，免疫細(xì)胞大量聚集至肺部。免疫細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)的TLR1受體識(shí)別并結(jié)合病毒的結(jié)構(gòu)蛋白E和M，引發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)激活。同時(shí)，結(jié)合TLR1的病毒可通過(guò)內(nèi)吞進(jìn)入免疫細(xì)胞內(nèi)部。這種“頓挫感染”模式導(dǎo)致病毒無(wú)法形成復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合物RTC來(lái)轉(zhuǎn)錄病毒的亞基因組RNA。由于缺乏亞基因組RNA，病毒結(jié)構(gòu)蛋白和包括ORF6在內(nèi)的病毒附屬蛋白無(wú)法表達(dá)，但促炎蛋白NSP14可直接通過(guò)基因組RNA進(jìn)行翻譯。由于僅NSP14表達(dá)而無(wú)ORF6表達(dá)，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇，免疫細(xì)胞釋放大量炎癥因子，引發(fā)炎癥因子風(fēng)暴。

此外，科學(xué)家還研究了冠狀病毒科的其他人類冠狀病毒。他們發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-1通過(guò)與SARS-CoV-2完全相同的分子機(jī)制引發(fā)大量炎癥反應(yīng)，甚至其E蛋白誘發(fā)免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥的能力高于SARS-CoV-2。這解釋了為何20年前SARS-CoV-1爆發(fā)時(shí)致死率高達(dá)11%，遠(yuǎn)超當(dāng)前流行的SARS-CoV-2。

相比之下，其他較為溫和的人類冠狀病毒如OC43、NL63和229E，其E蛋白與TLR1的結(jié)合能力較弱，這也解釋了它們引發(fā)的癥狀通常較為輕微。

這項(xiàng)研究首次在細(xì)胞分子層面詳細(xì)揭示了新冠病毒從早期進(jìn)入人體復(fù)制，到晚期引發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致患者重癥或死亡的完整分子機(jī)制，為重癥新冠患者的治療提供了重要理論指導(dǎo)。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)TLR1的小分子抑制劑可能成為救治重癥新冠感染者的更好選擇。

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(責(zé)任編輯：張蕾)

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