被罕見(jiàn)病研究拯救的人里，可能也包括你我 罕見(jiàn)病與常見(jiàn)病的隱秘聯(lián)系！2025年2月28日是第十八屆國(guó)際罕見(jiàn)病日，今年的主題是“More than you can imagine”，中文主題為“不止罕見(jiàn)”。罕見(jiàn)病以患病人數(shù)少、確診治療困難著稱(chēng)。盡管如此，對(duì)罕見(jiàn)病的研究不僅有助于常見(jiàn)病的診療，還可能揭開(kāi)生命的奧秘。

英國(guó)醫(yī)生威廉·哈維曾說(shuō)：“大自然最擅長(zhǎng)于在人跡罕至之地公開(kāi)展示其奧秘；通過(guò)細(xì)致研究罕見(jiàn)疾病案例，我們能更好地發(fā)現(xiàn)普遍的自然法則，從而推動(dòng)醫(yī)學(xué)實(shí)踐的正確發(fā)展?！?/p>

1985年，美國(guó)得克薩斯大學(xué)的邁克爾·布朗和約瑟夫·戈?duì)柎奶挂蚰懝檀枷嚓P(guān)研究獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他們的研究始于一種罕見(jiàn)疾病——家族性高膽固醇血癥。1969年，年輕的住院醫(yī)師戈?duì)柎奶菇釉\了一位7歲的小女孩瓦萊麗·哈勒爾，她的低密度脂蛋白膽固醇水平高達(dá)正常值的八倍。這種遺傳性疾病導(dǎo)致血液中膽固醇含量異常增高，若未早期識(shí)別及治療，患者通常會(huì)在成年前去世。

戈?duì)柎奶购筒祭释ㄟ^(guò)研究發(fā)現(xiàn)，正常人的細(xì)胞表面有一種叫做低密度脂蛋白受體的東西，負(fù)責(zé)接收血液中的膽固醇并將其運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)，從而降低血液中的膽固醇水平。然而，F(xiàn)H患者由于基因缺陷，這些受體數(shù)量銳減或功能失效，導(dǎo)致膽固醇在血液中堆積。他們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)智能系統(tǒng)：當(dāng)血液中膽固醇過(guò)高時(shí)，該系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)下調(diào)體內(nèi)膽固醇的合成；但在FH患者身上，這個(gè)系統(tǒng)完全失靈了。

兩人的突破性發(fā)現(xiàn)完善了膽固醇的代謝途徑，并為后來(lái)的他汀類(lèi)藥物奠定了理論基礎(chǔ)。1970年代，日本生物化學(xué)家遠(yuǎn)藤章從霉菌中提取出了一種叫美伐他汀的物質(zhì)，能夠抑制膽固醇合成的關(guān)鍵酶。戈?duì)柎奶购筒祭视盟M(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果令人振奮：美伐他汀不僅能降低FH患者的膽固醇，還驗(yàn)證了他們的理論。1987年，全球首款他汀類(lèi)藥物洛伐他汀獲得FDA批準(zhǔn)，成為降低膽固醇、預(yù)防心血管疾病的主力軍。

瓦萊麗的病例雖然罕見(jiàn)，但她的存在改變了全球數(shù)億人的健康命運(yùn)。從得克薩斯的實(shí)驗(yàn)室到斯德哥爾摩的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)，這段跨越半個(gè)世紀(jì)的醫(yī)學(xué)史告訴我們，罕見(jiàn)病的研究可能帶來(lái)意想不到的突破。

依據(jù)《中國(guó)罕見(jiàn)病定義研究報(bào)告2021》，新生兒發(fā)病率低于1/10000、患病率低于1/10000、患病人數(shù)不超過(guò)14萬(wàn)的疾病被歸類(lèi)為罕見(jiàn)病。截至2022年2月，全球已識(shí)別的罕見(jiàn)病種類(lèi)超過(guò)7000種，患者總數(shù)約為3億。大約80%的罕見(jiàn)病屬于遺傳性疾病，每一種都可以被視為自然界無(wú)意間形成的“人類(lèi)基因編輯樣本”。

結(jié)節(jié)性硬化癥是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，會(huì)導(dǎo)致患者身體多個(gè)部位出現(xiàn)良性腫瘤。上世紀(jì)90年代，研究人員發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因突變是其病因。這兩個(gè)基因原本負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，一旦發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)和分裂。雷帕霉素作為一種免疫抑制劑，通過(guò)抑制mTOR信號(hào)通路發(fā)揮作用。隨后，雷帕霉素逐漸開(kāi)始用于TSC的治療。這一發(fā)現(xiàn)不僅擴(kuò)大了已有藥物的運(yùn)用范圍，還在抗腫瘤、抗衰老和改善神經(jīng)退行性疾病方面顯示出潛在的治療價(jià)值。

家族性偏癱性偏頭痛也是一種罕見(jiàn)疾病，患者會(huì)頻繁偏頭痛，發(fā)作時(shí)伴隨肢體無(wú)力甚至癱瘓癥狀。通過(guò)家族研究，追蹤到數(shù)個(gè)與FHM相關(guān)的基因，如CACNA1A、ATP1A2和SCN1A。這些基因編碼離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，一旦發(fā)生突變，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的離子平衡破壞，引起偏頭痛發(fā)作和肢體無(wú)力等癥狀。這些發(fā)現(xiàn)不僅幫助理解了FHM的致病機(jī)制，還為普通偏頭痛的治療提供了新思路。

尼曼-匹克病是一種罕見(jiàn)的代謝疾病，影響人體分解和利用細(xì)胞內(nèi)脂肪、膽固醇的能力。C型尼曼-匹克病是由于NPC1和NPC2基因突變引起。NPC1蛋白參與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，也是埃博拉病毒入侵細(xì)胞的關(guān)鍵受體。缺乏該蛋白的細(xì)胞無(wú)法被埃博拉病毒感染。此外，NPC1蛋白還可能參與多種病毒的感染過(guò)程。這些發(fā)現(xiàn)為尼曼-匹克病和更常見(jiàn)的病毒感染提供了新的治療靶點(diǎn)和希望。

范可尼貧血主要表現(xiàn)為兒童期骨髓衰竭、多種先天性畸形，以及更容易患上白血病和其他癌癥。FA的發(fā)病涉及多個(gè)基因，其中BRCA2基因編碼的蛋白質(zhì)在DNA雙鏈斷裂的修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮作用。當(dāng)它發(fā)生突變時(shí)，會(huì)增加乳腺癌、卵巢癌等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)范可尼貧血各個(gè)致病基因的研究，不僅有助于了解該疾病的發(fā)病機(jī)制，也可以為多種癌癥的發(fā)病機(jī)制提供重要的線索。

由此可見(jiàn)，罕見(jiàn)疾病的發(fā)生率較低，但它們卻可能與常見(jiàn)病有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。隨著醫(yī)學(xué)研究的深入和診斷技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的證據(jù)表明，一些所謂的罕見(jiàn)病可能比我們認(rèn)知中的更為普遍。例如，2020年北京協(xié)和醫(yī)院接待了一位自幼輕微耳鳴的患者，最終確診為遲發(fā)型法布雷病。隨后幾年，中國(guó)法布雷病的確診人數(shù)從不到10例激增至300余例。這并非疾病的突然暴發(fā)，而是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的透視鏡終于被擦亮。

罕見(jiàn)病及罕見(jiàn)病患者不應(yīng)被放棄。這場(chǎng)始于“少數(shù)派”的探索隱藏著人類(lèi)對(duì)抗疾病的戰(zhàn)略格局。未來(lái)，隨著科技的進(jìn)步與社會(huì)的持續(xù)關(guān)注，罕見(jiàn)病將不再是難以觸及的醫(yī)學(xué)禁區(qū)。當(dāng)我們俯身傾聽(tīng)百萬(wàn)分之一的微弱呼救時(shí)，收獲的可能是治愈千萬(wàn)人的回響。