癌細(xì)胞的動(dòng)靜，血液半年前就知道了！ 提前預(yù)警癌癥復(fù)發(fā)！對(duì)每一位癌癥患者來說，最愿意聽到的就是“腫瘤指標(biāo)正常了”或“影像學(xué)顯示完全緩解”。然而，耐藥和復(fù)發(fā)始終是患者心頭的陰影，讓人無法徹底放心。為什么原本敏感的癌癥會(huì)耐藥？如何更好地治療耐藥腫瘤？這是癌癥治療中的兩個(gè)核心難題。

最近，在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了一篇論文，利用前沿的“液體活檢”技術(shù)，解析了卵巢癌耐藥背后的“進(jìn)化密碼”，為更好地控制腫瘤復(fù)發(fā)提供了思路和證據(jù)。在所有癌癥中，卵巢癌的復(fù)發(fā)率極高，其中最常見的類型是高級(jí)別漿液性卵巢癌，70%以上的患者會(huì)在治療后復(fù)發(fā)。

卵巢癌的最常用治療方案是手術(shù)加化療，這套組合拳一開始效果往往很好，但這種勝利通常是暫時(shí)的。一段時(shí)間后，癌細(xì)胞會(huì)卷土重來，有時(shí)繼續(xù)化療有效，有時(shí)則會(huì)產(chǎn)生耐藥。

在這次研究中，科學(xué)家開發(fā)了一種名為CloneSeq-SV的新方法，結(jié)合單細(xì)胞基因測(cè)序和液體活檢技術(shù)。單細(xì)胞基因測(cè)序可以對(duì)每一個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)行“畫像”，了解它們的突變、亞群及變化。液體活檢則通過檢測(cè)血液中的ctDNA，即癌細(xì)胞死亡后釋放到血液中的DNA片段，無創(chuàng)地監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)情況。

科學(xué)家分析了多位卵巢癌患者的腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異特征，并在治療過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)這些特殊變異的含量變化，從而了解到化療后哪些癌細(xì)胞克隆群體正在崛起，哪些正在消亡。這相當(dāng)于在患者的血液中安裝了一個(gè)高精度的腫瘤實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)。

研究發(fā)現(xiàn)，耐藥可以提前發(fā)現(xiàn)。耐藥克隆的cfDNA信號(hào)早在影像學(xué)檢查顯示腫瘤復(fù)發(fā)之前就已經(jīng)在血液中穩(wěn)定上升。例如，一位代號(hào)為009的患者在診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)原始腫瘤中有5個(gè)不同的亞克隆。化療效果不錯(cuò)，5個(gè)克隆數(shù)量都在減少，ctDNA也在第125天清零。由于攜帶BRCA1胚系突變，化療結(jié)束后還用了PARP抑制劑輔助?；颊邔?shí)現(xiàn)了近3年的無瘤生存，但到了第1146天，CT不幸發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。而血液中的ctDNA早在半年前就開始顯著升高，說明體內(nèi)某些地方的腫瘤已經(jīng)在生長(zhǎng)。

此外，復(fù)發(fā)后的腫瘤與原始腫瘤并不一樣。例如，009號(hào)患者的復(fù)發(fā)腫瘤中出現(xiàn)了一個(gè)全新的克?。?號(hào)克隆，它攜帶了一個(gè)全新的BRCA1基因突變，導(dǎo)致其對(duì)化療和PARP靶向藥耐藥。這說明復(fù)發(fā)后的腫瘤需要重新進(jìn)行基因檢測(cè)，以有的放矢地選擇藥物。

另一個(gè)案例是代號(hào)為044的患者。她得了左側(cè)卵巢癌，在標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)和化療后，腫瘤完全消失，但一年左右腫瘤標(biāo)記物開始上升，再次化療后效果不佳。基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，她的原發(fā)腫瘤有兩個(gè)亞克隆，其中一個(gè)有HER2基因擴(kuò)增?；熀笮Ч诲e(cuò)，但到了第449天，腫瘤復(fù)發(fā)，二線化療效果也不好?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)，耐藥后的腫瘤只剩下有HER2擴(kuò)增的克隆。幸運(yùn)的是，她參加了這次研究，使用了德曲妥珠單抗（DS-8201），一種新型的HER2靶向藥。結(jié)果非常驚艷，她的二次復(fù)發(fā)腫瘤完全消失，到文章發(fā)表時(shí)已經(jīng)快3年沒有復(fù)發(fā)。

隨著新技術(shù)的應(yīng)用，未來治療腫瘤復(fù)發(fā)的思維將發(fā)生革命性轉(zhuǎn)變。目前的治療通常是等到影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤顯著長(zhǎng)大才調(diào)整方案，但那時(shí)腫瘤已經(jīng)集結(jié)成軍，治療難度大大增加。未來的治療將是“預(yù)測(cè)式”的：只要有敏感標(biāo)記物如ctDNA顯示有生長(zhǎng)跡象，就開始治療，并基于耐藥腫瘤的特性進(jìn)行精準(zhǔn)攻擊。當(dāng)然，要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)還需要大規(guī)模的對(duì)照臨床試驗(yàn)來證明“預(yù)測(cè)式”確實(shí)比“反應(yīng)式”更好，尤其是能延長(zhǎng)患者生存期。同時(shí)，成本也是個(gè)問題，單細(xì)胞測(cè)序和液體活檢都是前沿技術(shù)，現(xiàn)在都不便宜。無論如何，未來癌癥治療將不再是被動(dòng)反擊，而是一場(chǎng)基于實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)的主動(dòng)干預(yù)。