一針百萬元的抗癌藥有望大幅降價 商業(yè)保險或納入覆蓋。一針百萬元的抗癌藥有望納入商業(yè)保險。10月底，國家醫(yī)療保障局開展了2025年國家基本醫(yī)保藥品目錄談判和商保創(chuàng)新藥目錄價格協(xié)商工作，商保創(chuàng)新藥目錄首次引入談判。天津合源生物科技有限公司談判代表結(jié)束價格協(xié)商后，對結(jié)果持明顯樂觀態(tài)度。該企業(yè)的納基奧侖賽是國內(nèi)首款治療白血病的CAR-T產(chǎn)品，定價為每針99.9萬元，已是國內(nèi)CAR-T類產(chǎn)品的最低價。

CAR-T療法即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。從患者或供體采集的免疫細胞經(jīng)基因改造，裝備上能識別癌細胞的“精準導(dǎo)航系統(tǒng)”（CAR），回輸至患者體內(nèi)后，這支升級版的免疫軍隊能精準高效地殲滅癌細胞。目前國內(nèi)共有8款CAR-T產(chǎn)品獲國家藥監(jiān)局批準上市，一針定價大多高達百萬元。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院風濕免疫科主任陳竹表示，CAR-T療法正在向低成本、低風險方向邁進。他和團隊近期開展了針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的CAR-T療法臨床研究，并取得關(guān)鍵進展，成果今年9月刊發(fā)于國際期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

然而，從百萬元到平價，CAR-T療法需要的不只是技術(shù)革新。今年9月，國務(wù)院發(fā)布《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理條例》，自明年5月1日起施行。該條例旨在規(guī)范生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，被稱為細胞治療等前沿療法的“基本法”。制度保障與約束之下，CAR-T療法能否走上新的快車道？

自身免疫性疾病常被形容為身體里的一場“兵變”。以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為例，患者最具特征性的臨床表現(xiàn)是面部的蝶形紅斑。原本應(yīng)攻擊外來入侵者的免疫系統(tǒng)，把自身血管當成敵人攻擊，從而出現(xiàn)體表潰爛、瘢痕等。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科團隊2024年發(fā)表的研究，SLE常見于育齡期女性，且國內(nèi)發(fā)病率正逐年上升。

確切病因未知的情況下，SLE的傳統(tǒng)療法都是對癥治療，通過抑制免疫系統(tǒng)功能來緩解癥狀，常用治療藥物是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。陳竹指出，由于無法根治，患者停藥之后病情會復(fù)發(fā)。若長期用藥，對部分患者而言，藥效會減退。而且，激素和免疫抑制劑通常伴有不良反應(yīng)，并非長久之計。

CAR-T療法的出現(xiàn)改變了這一狀況。尋找精準定位“敵人”的方法是CAR-T療法的關(guān)鍵。多項臨床研究證實，其能有效清除組織臟器中的B細胞。但這一流程存在問題，如回輸前患者要做一系列準備，整個過程可能持續(xù)兩周到一個月。此外，絕大多數(shù)研究方案中，患者治療前要接受預(yù)處理，包括用藥物清掃淋巴，相當于削弱了人體的免疫防線，會增加感染風險。

如何破解這一難題？異體通用型CAR-T是一種思路。去年7月，上海邦耀生物科技有限公司與上海長征醫(yī)院合作，研發(fā)出新一代異體通用型CAR-T療法，3名患有復(fù)發(fā)難治性自身免疫性疾病的患者接受該療法后，病情得到明顯改善。華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所所長、邦耀生物創(chuàng)始人劉明耀表示，目前國內(nèi)外已獲批的CAR-T療法都是自體CAR-T，但腫瘤患者此前大多經(jīng)過放化療，其T細胞有著諸多缺陷。異體CAR-T從年輕健康的供體獲取T細胞，其功能顯然更強。

但異體CAR-T要解決兩個重大問題：異體的T細胞會攻擊患者的健康組織器官，引發(fā)強烈免疫反應(yīng)；以及患者對異體細胞的免疫排異。邦耀生物從2016年開始解決異體T細胞的排異問題。經(jīng)過八年多的迭代，劉明耀團隊終于證明了異體CAR-T在患者體內(nèi)能免于排異，且無強烈免疫反應(yīng)發(fā)生。

另一種思路是把T細胞的體外改造過程搬到患者體內(nèi)。這便是陳竹團隊的最新成果。傳統(tǒng)T細胞的體外改造通常選用病毒載體對細胞DNA進行編輯，為其裝配精準導(dǎo)航。而直接在體內(nèi)生成 CAR-T 細胞只需要幾小時。國際上，體內(nèi)CAR-T療法已成為投融資合作的新焦點。

“做CAR-T研究的最終目的是生產(chǎn)出有效、安全且低成本的藥物?！眲⒚饕f。目前，全球范圍內(nèi)尚未有CAR-T療法正式獲批用于治療自身免疫性疾病。多位受訪者指出，從已有研究來看，CAR-T療法雖然總體療效顯著，但與普通藥物一樣，也存在個體差異。陳竹強調(diào)，任何上市藥物的藥效都不是100％，這也凸顯了臨床試驗的必要性——需要在盡可能大的人群中證實其療效。

CAR-T療法的適用人群是經(jīng)過傳統(tǒng)治療后效果不佳或是有效但多次復(fù)發(fā)的患者。適應(yīng)證方面，CAR-T療法的優(yōu)勢停留在血液腫瘤領(lǐng)域，即使在自身免疫性疾病領(lǐng)域有所突破，向?qū)嶓w瘤拓展仍困難重重。已有越來越多研究專注于改造T細胞的新方法，未來五年就能看到實體瘤方面的突破。

在保證療效的基礎(chǔ)上，CAR-T療法的安全性決定了其能否獲批。國內(nèi)外研究報道最多的不良反應(yīng)是細胞因子釋放綜合征，也被稱為“細胞因子風暴”。陳竹坦言，即使體內(nèi)CAR-T療法也無法完全避免風暴。細胞因子風暴在血液腫瘤中更常見，其嚴重程度跟B淋巴細胞的數(shù)量有關(guān)。在陳竹看來，SLE雖然也涉及B淋巴細胞，但數(shù)量更少，不良反應(yīng)相對較輕，臨床上觀察到患者的發(fā)熱在24小時之內(nèi)緩解，發(fā)生率也較低，但長期安全性仍有待觀察。同時，治療前使用抗過敏、抗炎藥物，能很大程度上減輕風暴。

價格成了CAR-T療法的顯著短板。目前國內(nèi)獲批上市的體外CAR-T藥物定價都在100萬元以上，美國經(jīng)FDA審批的同類藥物定價在十幾萬到二十萬美元。高昂的價格使其普及程度受限。今年CAR-T療法首次跨過了國家醫(yī)保談判門檻，如果納入商保，這一情況將會得到改善。陳竹表示，體內(nèi)CAR-T藥品的成本顯著低于自體CAR-T藥物，作為遞送基因的載體，其規(guī)模化生產(chǎn)工藝已經(jīng)成熟，光是制造成本就能降至原來的幾十分之一甚至百分之一。劉明耀也表示，異體CAR-T把個性化治療方案轉(zhuǎn)變?yōu)檎嬲呢浖芩幤?，整體成本可以從百萬元級別降到十萬元以下，實現(xiàn)平價的可能性非常大。

陳竹團隊體內(nèi)CAR-T藥物的研究現(xiàn)在處于I期臨床階段。I期臨床納入了5例復(fù)發(fā)難治性SLE女性患者，首要目標是探索藥物的安全性。在安全的基礎(chǔ)上再觀察有效性，按照SLE治療指南，療效觀察通常持續(xù)三個月，有初步療效才會申請Ⅱ期。Ⅱ期、Ⅲ期臨床需擴大樣本，進一步驗證藥物在更廣大人群中的療效。

從2012年第一個患者到2017年獲批，CAR-T藥物已算是快速上市的佼佼者。陳竹認為，CAR-T針對的很多難治性疾病還沒有標準治療方案，研究樣本量仍很小，且由于倫理問題，臨床研究很難設(shè)置對照組。一項不到一百例病人的研究，就可能推動一個CAR-T藥物獲批。國際上，針對自身免疫性疾病的CAR-T療法，速度最快的藥企已完成了Ⅱ期臨床，開始準備Ⅲ期，有可能三年后能夠看到該療法獲批。而國內(nèi)可能要五年，而且是從傳統(tǒng)的體外CAR-T開始破冰。

前述學(xué)者表示，業(yè)內(nèi)共識是，從藥物靶點發(fā)現(xiàn)到上市銷售，創(chuàng)新藥的研發(fā)平均耗時10年、耗資10億美元，成功率卻可能只有1％。去年國內(nèi)獲批上市的SLE靶向生物制劑泰它西普，從研發(fā)到上市也經(jīng)歷了近12年。

陳竹團隊從2023年開始做臨床前研究，2024年底制定了臨床研究方案，向醫(yī)院的倫理委員會提交審查報告，三個月后正式啟動了臨床試驗。倫理審查也是必要的監(jiān)管環(huán)節(jié)。他表示，體內(nèi)CAR-T療法是在體內(nèi)改造T細胞，藥物形式上屬于化學(xué)藥物，還沒有劃歸傳統(tǒng)的細胞治療藥物。細胞治療藥物原則上要求醫(yī)院的倫理委員會以及省級衛(wèi)生健康部門的兩級審批和備案。

對于CAR-T療法來說，T細胞的改造涉及基因編輯。劉明耀表示，基因編輯的異體CAR-T雖然解決了短期免疫排異的問題，但外源的CAR-T細胞在體內(nèi)生存時間最多3—6個月，最終會因被排異而失效。倫理審查時還會因為用到了基因編輯技術(shù)，而被反復(fù)問及倫理風險。監(jiān)管部門通常面臨審核力量不足的問題。如果申報的是領(lǐng)域內(nèi)第一款藥物，監(jiān)管方面關(guān)注的細節(jié)會更多，企業(yè)申請被駁回的可能性也更大。

比如供應(yīng)鏈，劉明耀一直頭疼原材料更換的問題。許多企業(yè)同時有國內(nèi)和國外的臨床管線，在做國內(nèi)申報時需要把某些原材料換成國產(chǎn)的。目前，監(jiān)管部門對原材料的管控十分嚴格。對細胞藥來說，部分原料用于培養(yǎng)和合成細胞之后就不存在了，并不像合成小分子藥一樣，原料都成為小分子藥的一部分。但監(jiān)管方會認為，既然某種蛋白質(zhì)屬于核心原料，如果要更換，即使這種蛋白最后不存在于細胞藥物里，仍需要各種研究取證，證明更換原料后不會影響藥效和安全性。這會影響研發(fā)速度。

在他看來，即使企業(yè)聯(lián)合臨床團隊，做出了全球最領(lǐng)先、最有望把CAR-T療法價格打下來的技術(shù)，推動產(chǎn)業(yè)化落地仍不容易。當前融資環(huán)境下，如果缺乏國外的對標產(chǎn)品，資方會不敢投。此外，基因與細胞治療仍在國家發(fā)展改革委《市場準入負面清單》中，也就是說，除了試點地區(qū)之外，這類企業(yè)無法接受外資。

即便如此，近年來，細胞治療仍迎來了前所未有的發(fā)展態(tài)勢，僅今年全國就有近10家醫(yī)院啟用細胞治療中心或門診。今年4月，北京地壇醫(yī)院腫瘤生物治療門診開診，開展包括免疫治療、靶向治療在內(nèi)的相關(guān)臨床試驗篩選。10月，青海大學(xué)附屬醫(yī)院細胞治療中心成立，填補了該省細胞治療領(lǐng)域的空白。目前，全國已有超100家醫(yī)院在國家衛(wèi)生健康委備案，正式掛牌細胞治療臨床研究科室，提供多種疾病的診療服務(wù)。

前述學(xué)者指出，CAR-T療法仍面臨著從技術(shù)突破向常規(guī)治療轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)。如何讓這一革命性療法超越“救命稻草”，成為患者觸手可及的常規(guī)治療選擇，不僅關(guān)乎技術(shù)突破，更需要基礎(chǔ)醫(yī)保與商業(yè)保險聯(lián)動的支付體系，以及更充足的監(jiān)管力量支撐。