小時(shí)候在一本科普書(shū)上讀到，紅鯛魚(yú)群中只有一條雄魚(yú)，當(dāng)這條雄魚(yú)離開(kāi)群體，群體中就會(huì)有一條雌魚(yú)慢慢變成雄魚(yú)。哇，這可震驚了當(dāng)時(shí)還是一只小糕的我的內(nèi)心，性別這么重要的事兒，還能這么隨意？

本周《科學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究又讓我的世界觀狠狠動(dòng)搖了一下，原來(lái)在生理性別的分岔路口，站著的就是一段僅有五百來(lái)個(gè)堿基長(zhǎng)的“垃圾基因”么！

這項(xiàng)研究來(lái)自英國(guó)弗朗西斯克里克研究所，Robin Lovell-Badge教授團(tuán)隊(duì)，研究者們找到了一個(gè)神奇增強(qiáng)子

Enh13，它直接作用于最重要的性別決定蛋白基因Sox9，只要去除這一個(gè)并不編碼任何蛋白的“垃圾基因”，染色體組成為XY的雄性小鼠，就會(huì)發(fā)育成具有全套雌性生殖器的“雌性”！[1]

這兩只小鼠都具有雌性的外生殖器，可是你猜猜哪只是XY那只是XX呢？

在“性別是怎么來(lái)的”這個(gè)問(wèn)題上，Robin Lovell-Badge教授有著十成十的發(fā)言權(quán)。1991年，他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物Y染色體上的性別決定基因Sry[2]。這個(gè)基因編碼的蛋白叫做性別決定區(qū)域Y蛋白（SRY），也叫做睪丸決定因子（TDF）?？催@個(gè)蛋白的名字就知道了，它會(huì)影響睪丸等雄性生殖器的形成。

其實(shí)呀，在早期發(fā)育過(guò)程中，有關(guān)性別的部分是很模糊不清的，那些細(xì)胞具有兩性的分化潛能，既有可能長(zhǎng)成睪丸，也有可能長(zhǎng)成子宮。如果不對(duì)發(fā)育過(guò)程加以干涉，那么所有胚胎其實(shí)都會(huì)長(zhǎng)成雌性，這個(gè)世界就會(huì)只有女孩子了。

SRY作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，做的最重要的工作就是調(diào)控Sox9。Sox9通過(guò)與下游的一系列基因作用，直接控制雄性發(fā)育的起始，也就是雄性生殖器的出現(xiàn)。在人類中，Sox9雜合缺陷導(dǎo)致的疾病叫做丘腦發(fā)育不良（campomelic dysplasia），70%的男性（XY）患者都會(huì)表現(xiàn)出女性性狀[3，4]。

Robin Lovell-Badge教授

在這個(gè)過(guò)程中，還有很多“垃圾基因”在發(fā)揮作用。

所有DNA中，編碼蛋白的DNA實(shí)際只占2%，剩下的98%都好似并不工作。科學(xué)家很長(zhǎng)一段時(shí)間里都想不通這些DNA到底有啥用，于是就把它們叫做“垃圾基因”。當(dāng)然現(xiàn)在我們了解到，這些非編碼DNA也有它們自己的崗位，例如我們今天要說(shuō)的增強(qiáng)子，就是一種增加基因轉(zhuǎn)錄頻率的DNA序列。

在整個(gè)基因組內(nèi)，大約有100萬(wàn)個(gè)增強(qiáng)子調(diào)控近21000個(gè)基因[5]。按照這個(gè)比例，Sox9也一定有不少的“支援者”，分布在200萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)之間[7]。

為了找到其中作用最強(qiáng)的一個(gè)，Robin Lovell-Badge教授和同事們綜合使用了多種測(cè)序技術(shù)，對(duì)早期胚胎發(fā)育過(guò)程中的基因進(jìn)行了篩查，從無(wú)到16再到1，確定了唯一那一段必不可少的基因。

這段DNA名為Enh13，它很小，只有557bp長(zhǎng)，距離Sox9也很遠(yuǎn)，隔了50萬(wàn)個(gè)以上堿基對(duì)。就是這么一個(gè)小小的基因，竟然決定了性別到底“是男是女”！

研究者嘗試敲除了XY小鼠胚胎的Enh13，驚訝地發(fā)現(xiàn)Sox9蛋白水平竟然降到了正常情況的25%以下！這個(gè)水平不由得讓研究者們猜想，這些XY小鼠長(zhǎng)大后，怕是要變成“小姑娘”嘍[6]！

果然，長(zhǎng)大成鼠以后，XY小鼠和XX小鼠根本傻傻分不清楚，它們不光外生殖器一個(gè)模樣，身體內(nèi)也都完整地長(zhǎng)著一套屬于雌性的生殖器官！

缺少Enh13的XY小鼠長(zhǎng)出了全套子宮、卵巢……

特別要強(qiáng)調(diào)的是，

Enh13

在哺乳動(dòng)物中是相當(dāng)保守的，并且與很多性別發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子都有結(jié)合位點(diǎn)，我們有理由認(rèn)為Enh13在人類發(fā)育中同樣有著如此關(guān)鍵的作用。

Robin Lovell-Badge教授表示，“我們首次證明改變DNA的非編碼區(qū)就能夠逆轉(zhuǎn)性別。”“我們認(rèn)為Enh13可能與人類性別發(fā)育障礙有關(guān)，并可能用于幫助診斷這些病例?！?/p>

他還說(shuō)道，至少一半人類發(fā)育障礙遺傳原因不明，對(duì)這類患者的分析主要集中在編碼基因部分，忽略了非編碼基因。

第一作者Nitzan Gonen博士也表示，單個(gè)增強(qiáng)子就能夠控制性別這樣極為重要的事件，實(shí)在是很不可思議。

現(xiàn)在看來(lái)，我們得好好研究下那98%的“垃圾基因”里還藏著什么瑰寶了~