“以前，我們認(rèn)為過度使用和濫用抗生素會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，”奇普瑟姆解釋說?！笆聦?shí)上是我們?cè)谟?xùn)練細(xì)菌。當(dāng)細(xì)菌看到三氯生(在清潔產(chǎn)品、肥皂和牙膏中發(fā)現(xiàn)的一種抗菌劑)向它們靠近時(shí)，它們想要像地球上所有生命一樣活下去。大多數(shù)細(xì)菌會(huì)死亡，但有些會(huì)找到幫助他們生存下來的防御機(jī)制，比如在細(xì)胞壁中形成一個(gè)孔，讓細(xì)菌釋放藥物的速度比藥物侵入的速度更快。”她用手指輕敲著桌子，強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)，顯然她仍對(duì)其心存敬畏?！凹?xì)菌比我們想象得要聰明?！?/p>

這并不是改變研究人員對(duì)細(xì)菌看法的唯一發(fā)現(xiàn)。“自1928年以來，我們就知道細(xì)菌可以進(jìn)行無性繁殖和有性繁殖。但直到最近，我們才真正將后者(也被稱為“水平基因轉(zhuǎn)移”)和耐抗生素基因的傳遞聯(lián)系起來，”奇普瑟姆解釋說。

最典型的是，細(xì)菌通過無性繁殖產(chǎn)生后代，通過不斷分裂產(chǎn)生基因組的精確拷貝(這種方式稱為垂直基因轉(zhuǎn)移)。在無性繁殖情況下，抗生素能夠殺死有害細(xì)菌，因?yàn)榭股孛看翁幚淼亩际怯泻?xì)菌的精確基因復(fù)制品。然而，在有性生殖過程中，基因在母細(xì)胞之間交換，而后代保留了這兩組基因，創(chuàng)造了一個(gè)更復(fù)雜的有機(jī)體。這可能發(fā)生在一個(gè)物種內(nèi)部，也可能發(fā)生在物種之間。例如，并非所有的大腸桿菌都是有害的。但沒有什么能阻止大腸桿菌的毒株(如O157:H7或O104:H4)與沙門氏菌混合，從而生成出更致命、更難以殺死的東西。

更棘手的問題在于，我們目前使用的大多數(shù)抗生素都被認(rèn)為是“廣譜”藥物。從本質(zhì)上說，它們被設(shè)計(jì)來殺死所有它們接觸過的細(xì)菌，無論是好的、壞的還是中性的。它們不擅長(zhǎng)處理特定的感染，更不用說發(fā)生基因突變的細(xì)菌了。由于同時(shí)消滅了有益細(xì)菌，這些廣譜抗生素降低了我們免疫系統(tǒng)抵御風(fēng)險(xiǎn)的能力。當(dāng)我們的防御能力下降時(shí)，耐抗生素的新菌株以及可能致命的超級(jí)細(xì)菌就會(huì)占據(jù)上風(fēng)。簡(jiǎn)而言之，談到現(xiàn)代抗生素時(shí)，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療程序是在我們真正需要狙擊手的時(shí)候卻使用了凝固汽油彈。

奇普瑟姆是越來越多科學(xué)家中的一員，他們相信存在一種智能的——但也復(fù)雜——解決方案。截至2016年，印第安納大學(xué)(Indiana University)生物學(xué)家估計(jì)，99.9999%的微生物物種(約1萬億種不同的微生物，它們的天然化學(xué)分泌物構(gòu)成了所有抗生素的基礎(chǔ))仍有待發(fā)現(xiàn)。奇普瑟姆相信加拿大的鐵幕洞穴——因?yàn)槠湄S富的鐵礦床而得名——是我們找到這些新細(xì)菌并利用它們開發(fā)新抗生素的最佳機(jī)會(huì)之一。

對(duì)奇普瑟姆來說，尋找完美的洞穴是一段漫長(zhǎng)的旅程。1970年，她出生于泰國(guó)的納空薩旺(Nakhon Sawan)，父母都是小學(xué)老師，她把自己對(duì)生物學(xué)的興趣歸功于父親。“他在我11歲的時(shí)候從大學(xué)畢業(yè)，獲得了生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，”她解釋說，“他常常帶我去采集樣本，我開始為此而著迷?！?/p>

圖示：從左至右，來自洞穴鐘乳石的未處理樣本，采集的細(xì)菌，奇普瑟姆實(shí)驗(yàn)室墻上關(guān)于洞穴細(xì)菌的照片

1992年，奇普瑟姆在泰國(guó)北部的昌邁大學(xué)(Chang Mai University)完成了自己的微生物學(xué)和生物化學(xué)本科學(xué)位，開始與富田扶桑(Fusao Tomita)一起工作。富田扶桑曾是日本第三大制藥公司Kyowa Hakko的研發(fā)部主管。在富田的指導(dǎo)下，奇普瑟姆將她在碩士和博士進(jìn)修期間的研究重點(diǎn)放在了從真菌中開發(fā)新的抗真菌藥物。

在完成博士學(xué)業(yè)后，她于1999年回到泰國(guó)，繼續(xù)在昌邁大學(xué)工作。新墨西哥大學(xué)(University of New Mexico)地球微生物學(xué)和生物學(xué)專家戴安娜·諾瑟普(Diana Northup)撰寫了一篇有關(guān)洞穴細(xì)菌的文章，這說服了奇普瑟姆轉(zhuǎn)向極端環(huán)境中的微生物研究。她解釋說:“我想如果我進(jìn)入一個(gè)更極端的環(huán)境，我就會(huì)有更好的機(jī)會(huì)去發(fā)現(xiàn)新的東西?！?/p>

最初，奇普瑟姆搜尋極端環(huán)境中微生物的工作把她帶到了泰國(guó)南部的紅樹林沼澤地帶。但她有一種預(yù)感，自己在尋找洞穴時(shí)會(huì)更幸運(yùn)。唯一的問題是，大多數(shù)可以進(jìn)入的泰國(guó)洞穴都向游客開放，都是修筑了水泥路面、有人造燈光并擺著佛像，更不用說每周有數(shù)十人徒步出入。換句話說，這與那些稀有而獨(dú)特細(xì)菌習(xí)慣于生長(zhǎng)的原始環(huán)境正好相反。2001年，她和丈夫喬·多布森(Joe Dobson)一起搬到了他的家鄉(xiāng)不列顛哥倫比亞省，次年在湯姆森·里弗斯(Thompson Rivers)開了家公司。

十年后，她發(fā)現(xiàn)了她可以稱之為完美洞穴的東西。奇普瑟姆和她的同事在2016年發(fā)表的論文中概述了他們的初步發(fā)現(xiàn)，報(bào)告了在鐵幕洞穴中發(fā)現(xiàn)的100種細(xì)菌。其中12.3%是未知的，甚至可能是全新的細(xì)菌。迄今為止，其中兩種已被證明對(duì)抗多重耐藥微生物菌株是有效的。

早春時(shí)節(jié)，我坐在一輛卡車的副駕駛座上，羅布·沃爾(Rob Wall)開車帶我們穿過奇里瓦克盆地(Chilliwack Basin)偏僻的鄉(xiāng)間小路前往洞穴。一望無際的樹林從兩旁延伸開來，很容易讓人聯(lián)想到隱藏在森林深處的巨大地下洞穴網(wǎng)絡(luò)。

在充滿生命的森林深處，長(zhǎng)滿青苔的土丘一側(cè)有一扇一米寬的金屬門，就像某種蒸汽朋克時(shí)代霍比特人所居住的洞穴。只有沃爾和斯托羅辛斯基能夠帶人進(jìn)去。一旦大門打開，你將下降10米(從一對(duì)兩端相連的梯子)進(jìn)入地球的內(nèi)部。在那里你會(huì)發(fā)現(xiàn)半公里長(zhǎng)得蜿蜒曲折石灰?guī)r隧道，以及地下水池、幽閉的裂縫和天花板上懸掛的石筍，黑暗是這里的主人。

作為CRVC的一員，現(xiàn)年四十多歲的沃爾是鐵幕洞穴的管理人，與政府合作控制通道。它的確切位置是保密的。而該地區(qū)的其他洞穴常常被周末游客破壞，這是一個(gè)持續(xù)存在的問題，令沃爾大為懊惱。保護(hù)這種獨(dú)特的資源是關(guān)鍵，而鐵幕洞穴設(shè)置的金屬門保護(hù)其不受上面世界的影響，進(jìn)入者必須嚴(yán)格遵循滅菌程序，以防止探洞裝置和科學(xué)儀器污染被隔離的細(xì)菌。

如果進(jìn)洞者當(dāng)天已進(jìn)入另一個(gè)洞穴，則需要使用經(jīng)過凈化或全新的探洞設(shè)備。這是為了防止有機(jī)物質(zhì)的交叉污染，而有機(jī)物質(zhì)的交叉污染反過來又會(huì)破壞洞穴細(xì)菌特定的棲息地，可能會(huì)破壞獨(dú)特的(可能有用的)細(xì)菌種群。通常情況下，進(jìn)洞者都穿著一次性的Tyvek工作服，然后設(shè)備都密封在塑料袋里，并且在離開洞穴時(shí)噴灑消毒劑。最好穿橡膠底易清洗的靴子，在進(jìn)入或離開任何洞穴前必須進(jìn)行更換。當(dāng)然，在采集樣品時(shí)使用的科學(xué)設(shè)備要么必須經(jīng)過消毒，要么必須以前沒有使用過，并密封在包裝中直到需要時(shí)才拿出來。

斯托羅辛斯基帶領(lǐng)我們進(jìn)入深邃的洞穴。他的工作是確保奇普瑟姆和她的團(tuán)隊(duì)——以及洞穴環(huán)境——在樣本收集過程中的安全。雖然從技術(shù)上講，鐵幕洞穴并不像附近的其他洞穴那樣具有挑戰(zhàn)性，但洞穴內(nèi)部也狹窄蜿蜒，需要有經(jīng)驗(yàn)豐富的向?qū)韼ьI(lǐng)前行。

斯托羅辛斯基和沃爾并不是唯一冒著生命危險(xiǎn)尋找新細(xì)菌的洞穴探險(xiǎn)者；不列顛哥倫比亞省洞穴探險(xiǎn)聯(lián)合會(huì)(BCSF)是該省洞穴探險(xiǎn)者的聯(lián)合組織，該組織旗下的一些洞穴探險(xiǎn)者冒險(xiǎn)進(jìn)入?yún)^(qū)域內(nèi)的各個(gè)地下洞穴，為奇普瑟姆收集樣本。有一個(gè)洞穴處在灰熊的棲息地，所以需要洞穴探險(xiǎn)者用直升機(jī)進(jìn)入以避免遭到攻擊。另一種洞穴需要探洞者潛水進(jìn)入——這是大多數(shù)微生物學(xué)家無法企及的技術(shù)壯舉。如果沒有這些洞穴探險(xiǎn)家沒有報(bào)酬的辛勤付出，奇普瑟姆的研究就會(huì)停滯不前，而抗生素耐藥性的問題也會(huì)繼續(xù)不加控制地發(fā)展下去。

在我們呆在洞穴期間，斯托羅辛斯基帶領(lǐng)我們?cè)诘桶亩错斚麓┻^狹窄的通道，并小心翼翼地不去觸碰那些古老的洞穴墻壁。他還負(fù)責(zé)維護(hù)引導(dǎo)我們穿過洞穴的發(fā)光帶條。偏離路徑太遠(yuǎn)，不僅有損壞洞穴的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)讓自己處于嚴(yán)重的危險(xiǎn)之中；在洞的后面，錐形小徑的邊緣有一個(gè)一米寬的大洞通向看似無底的黑暗?！八鼤?huì)一直通向地心，”斯托羅辛斯基半開玩笑地說。

有一次，為了給我們的團(tuán)隊(duì)騰出空間，斯托羅辛斯基背靠著洞壁，一塊拳頭大小的松動(dòng)石頭砸在了他的背上。雖然沒有受傷，規(guī)則要求他向我們發(fā)出危險(xiǎn)警告，并下意識(shí)地離開了墻邊。幸運(yùn)的是，洞頂完好無損。

距離奇利瓦克東北約250公里的地方有一座叫做坎盧普斯的大學(xué)城。穿過伐木場(chǎng)，越過需要給汽車加防滑鏈的埡口，以及被遠(yuǎn)山環(huán)抱的半干旱草原就到了這里。從2002年開始，奇普瑟姆就在湯普森里弗斯大學(xué)科學(xué)大樓三樓的一個(gè)L形小實(shí)驗(yàn)室里工作。

奇普瑟姆的實(shí)驗(yàn)室裝飾著放大的洞穴細(xì)菌黑白照片，就像粉筆上的灰色小頭。沿墻是一組不銹鋼材質(zhì)的生物安全柜，用于處理可能有害的洞穴樣本?？諝鈮毫?、氧氣含量、光照和礦物質(zhì)都促使細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境產(chǎn)生進(jìn)化，但人們認(rèn)為鈣離子對(duì)細(xì)菌DNA鏈的侵入可能導(dǎo)致最大的變化，這會(huì)迫使細(xì)菌在遺傳水平上做出適應(yīng)，否則就會(huì)死亡。因此，奇普瑟姆將她的研究范圍縮小到了由碳酸鈣或硫酸鈣沉淀形成的石吸管洞穴沉積物。

奇普瑟姆使用鑷子或棉簽采集洞穴樣本，然后通過含有瓊脂的安全殼運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，并保持在12°C的溫度,模擬洞穴條件以維持微生物的存活。在本科生Richenda McFarlane和Keegan Koning的幫助下，奇普瑟姆嘗試在隔離培養(yǎng)基上培養(yǎng)這些細(xì)菌之前，先從洞穴樣本中分離出細(xì)菌——這是一個(gè)漫長(zhǎng)而又遙遠(yuǎn)過程的第一步。

但是，要想讓地下細(xì)菌在實(shí)驗(yàn)室里茁壯成長(zhǎng)，必須精確復(fù)制它所形成的條件。用奇普瑟姆的話來說，這是“在黑暗中進(jìn)行射擊”。

“我們不知道每一種細(xì)菌想要在哪種培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，”奇普瑟姆承認(rèn)。“我只能猜測(cè)他們喜歡什么樣的生物、物理和化學(xué)因素，然后在實(shí)驗(yàn)室里試著去模仿。這永遠(yuǎn)不會(huì)是100%的，我們經(jīng)常會(huì)錯(cuò)過很多東西?！?/p>

即使這種營(yíng)養(yǎng)液被證明足以培養(yǎng)地下生命，也要等上很長(zhǎng)時(shí)間。通常情況下，一些洞穴細(xì)菌需要2到8周的時(shí)間才能在實(shí)驗(yàn)室里生長(zhǎng)。通過提供豐富的營(yíng)養(yǎng)來促進(jìn)洞穴細(xì)菌快速生長(zhǎng)通常也不起作用。奇普瑟姆將這種方式比作“把沃爾瑪超市堆在它們頭上”?！爱吘乖诙囱ɡ铮瑳]有光線，他們獲取的僅有一些有機(jī)物質(zhì)要么是上方滲出的水，要么是其他方式。洞穴細(xì)菌的獨(dú)特之處就在于這種環(huán)境?！?/p>

如果奇普瑟姆的團(tuán)隊(duì)能夠分離出這種細(xì)菌，并且它的代謝產(chǎn)物顯示出開始生長(zhǎng)的跡象，那么就必須通過基因挖掘技術(shù)來對(duì)細(xì)菌基因組進(jìn)行測(cè)序。然而由于資金緊張，奇普瑟姆所在的實(shí)驗(yàn)室沒有能力進(jìn)行這種實(shí)驗(yàn)。其與遠(yuǎn)在4300公里外的渥太華大學(xué)化學(xué)和雙分子科學(xué)系合作。在那里，生物化學(xué)主任克里斯托弗·博迪（Christopher Boddy）和他的博士生杰西卡·戈斯（Jessica Gosse）正在細(xì)菌中尋找一種與抗生素相關(guān)的遺傳模式，這種遺傳模式在過去曾被成功用于醫(yī)療。如果他們發(fā)現(xiàn)了這個(gè)序列，他們就會(huì)評(píng)估細(xì)菌對(duì)多種病原體的抗生素活性，并試圖更好了解它是如何工作的?！芭cAnn合作的最大好處之一就是我們可以在技術(shù)上互補(bǔ)，” 博迪解釋說?！八且幻錾奈⑸飳W(xué)家，在培養(yǎng)細(xì)菌方面有著一流的技能。我的實(shí)驗(yàn)室本質(zhì)上更具分子特性。我們?cè)谶@次合作中扮演的角色是測(cè)序Ann發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的基因組，并利用基因組的信息來指導(dǎo)我們發(fā)現(xiàn)新的抗生素和抗真菌藥物。

遺憾的是，對(duì)于博迪的團(tuán)隊(duì)來說，研發(fā)新型抗菌藥物的任務(wù)已經(jīng)具有個(gè)人意義。去年，戈斯失去了一位朋友，原因是患上了一種耐抗生素的細(xì)菌感染。

迄今為止，奇普瑟姆和她的湯普森里弗斯大學(xué)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在鐵幕洞穴中發(fā)現(xiàn)了100種新的細(xì)菌分離物，但目前只能對(duì)其中最有希望的兩種進(jìn)行研究?！斑@是一種迫不得已的策略,”奇普瑟姆嘆了一口氣?！拔覜]有足夠的學(xué)生或資金來進(jìn)一步研究這種細(xì)菌。我們必須重點(diǎn)關(guān)注那些具有良好殺滅能力的細(xì)菌，并且是最穩(wěn)定的。換句話說，每次我對(duì)其進(jìn)行培養(yǎng)它們，都需要產(chǎn)生有用的代謝物。

然而，盡管奇普瑟姆尚不確定它們的用途，但在當(dāng)前的危機(jī)中，即使是兩種新的抗生素也似乎是一種有價(jià)值的援助。但是抗生素的開發(fā)過程遠(yuǎn)不是那么簡(jiǎn)單。“可能需要10到25年的時(shí)間才能在貨架上買到一種新的抗生素，”奇普瑟姆說?！澳阏J(rèn)為會(huì)有大型制藥公司會(huì)資助我們嗎?這是一項(xiàng)枯燥乏味的工作，而且是一種冒險(xiǎn)。我們可能在洞穴中發(fā)現(xiàn)100種細(xì)菌，但其中一些可能對(duì)某些細(xì)胞有毒。有些可能會(huì)同時(shí)殺死太多東西。想想制藥公司以利潤(rùn)為導(dǎo)向的本質(zhì)。研發(fā)一種新的抗生素需要10億美元，而且每一劑抗生素的療程只有7到10天。從效益上講這對(duì)他們沒有任何好處?！?/p>

盡管現(xiàn)實(shí)中存在奇普瑟姆的擔(dān)憂，但對(duì)新藥的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。自2014年以來,創(chuàng)新基金會(huì)Nesta已經(jīng)為對(duì)抗生素研究做出杰出貢獻(xiàn)的研究人員提供了高達(dá)800萬英鎊的獎(jiǎng)勵(lì)。既然奇普瑟姆存在資金問題，為什么基金會(huì)不給他們資助呢?

“實(shí)際上我們自己也存在資金問題，”Nesta挑戰(zhàn)獎(jiǎng)中心獎(jiǎng)項(xiàng)負(fù)責(zé)人丹尼爾·伯曼（Daniel Berman）解釋說。500萬英鎊的獎(jiǎng)金來自私人投資者。其他300萬來自英國(guó)政府的英國(guó)創(chuàng)新計(jì)劃。因此，獎(jiǎng)金僅限于在英國(guó)活動(dòng)的機(jī)構(gòu)。即便他們能夠在全球范圍內(nèi)提供資金，伯曼預(yù)測(cè)，另一個(gè)問題是，“資助者并不喜歡長(zhǎng)期演技。如果你現(xiàn)在看看受資助藥物的渠道，重點(diǎn)是幫助那些已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可能新藥的人，讓他們?yōu)榕R床試驗(yàn)做好準(zhǔn)備。

伯曼指出了AMR評(píng)論背后經(jīng)濟(jì)學(xué)家吉姆·奧尼爾的建議。奧尼爾提倡一種“市場(chǎng)準(zhǔn)入獎(jiǎng)勵(lì)”制度，即政府提供“數(shù)十億美元”的獎(jiǎng)勵(lì)基金。這些資金將被獎(jiǎng)勵(lì)給那些找到新抗生素的公司，從而讓公司以較低的價(jià)格銷售抗生素，而不是公司通過銷售每一種抗生素來獲得利潤(rùn)。但是，伯曼認(rèn)為，這其中也存在固有的問題。廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用只會(huì)導(dǎo)致同樣的問題：免疫系統(tǒng)不斷弱化，從而為新的超級(jí)細(xì)菌打開大門。為了解決這個(gè)問題，伯曼認(rèn)為新的抗生素只能通過嚴(yán)格控制的處方來獲得。

即使在一個(gè)滿足所有這些條件的樂觀世界里，為什么說開發(fā)新的抗生素可能永遠(yuǎn)只是一個(gè)臨時(shí)解決方案也另有原因。撇開極端微生物不談，對(duì)研究過的細(xì)菌進(jìn)行基因控制是開發(fā)新抗生素的唯一可能途徑。這也是我們目前的做法。但這遠(yuǎn)不可靠?！皬?928年青霉素的引入，到1943年鏈霉素的引入，再到1980年代的達(dá)托霉素，通常在一兩年內(nèi)細(xì)菌就會(huì)產(chǎn)生耐藥性，”奇普瑟姆說。“歷史告訴我們，我們制造出任何藥物，細(xì)菌都將繼續(xù)存在，并將繼續(xù)流行。今天，我們的抗生素是對(duì)最初的核心抗生素的輕微改進(jìn)。這就是為什么藥劑師會(huì)談?wù)撉嗝顾谿,K,N,O,V等等。問題是人們只能在抗生素完全失效之前不斷調(diào)整配方?！?/p>

盡管依舊面臨著看似不可克服的困難，但奇普瑟姆和博迪仍然樂觀地認(rèn)為，他們會(huì)在某個(gè)地方發(fā)現(xiàn)一種新的細(xì)菌，至少能在一段時(shí)間內(nèi)幫助人類。至少目前來看，我們只觸及到了極端微生物的表面。

“任何環(huán)境都可能很有趣，”博迪說。“我們的研究集中在從古代考古遺址到海洋等許多獨(dú)特的地方。我們能夠從海洋環(huán)境中培育出細(xì)菌只有15年的時(shí)間，而現(xiàn)在大量的新抗生素和抗癌藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

奇普瑟姆仍然不知道能否在她退休前找到新的抗生素。她說：“作為一名母親，我至少會(huì)覺得我已經(jīng)為我的兒子和未來幾代人對(duì)抗多種耐藥性感染盡了最大努力。”不管怎樣，她仍然充滿希望，解決全球日益嚴(yán)重抗生素危機(jī)的答案或許一直就在我們的腳下。