1990年，陳美琪參演TVB電視劇版《奇幻人世間》飾演白蛇白素素，在劇中，白蛇顛覆了溫柔多情的形象，變?yōu)檎加杏麖?，為達到目的不擇手段的壞女人，悲情的角色、矛盾的人物心理讓陳美琪的表演有很大的發(fā)揮空間。1990年12月在翡翠臺首播童年。同年出演TVB 單元劇《帝女情未了》飾周世顯。

1992年因出演《新白娘子傳奇》，讓她紅遍內(nèi)地大江南北，繼而讓內(nèi)地觀眾開始對她認識，成為90年代在內(nèi)地走紅的香港女明星之一。陳美琪給人們影響最深刻的是她在《新白娘子傳奇》里飾演的“最經(jīng)典的青蛇”小青，讓觀眾見識到了她的演技和美麗，并成為了永恒的經(jīng)典。

1994-1998年拍攝1-3部 《刑事偵輯檔案》飾高敏，1-2部《鑒證實錄》飾聶寶意。1996年拍攝《900重案追兇》，是繼小青之后看的第二個鮮明、迥異的角色。