一針百萬(wàn)元的抗癌藥有望大幅降價(jià) 商業(yè)保險(xiǎn)或納入覆蓋。一針百萬(wàn)元的抗癌藥有望納入商業(yè)保險(xiǎn)。10月底，國(guó)家醫(yī)療保障局開(kāi)展了2025年國(guó)家基本醫(yī)保藥品目錄談判和商保創(chuàng)新藥目錄價(jià)格協(xié)商工作，商保創(chuàng)新藥目錄首次引入談判。天津合源生物科技有限公司談判代表結(jié)束價(jià)格協(xié)商后，對(duì)結(jié)果持明顯樂(lè)觀態(tài)度。該企業(yè)的納基奧侖賽是國(guó)內(nèi)首款治療白血病的CAR-T產(chǎn)品，定價(jià)為每針99.9萬(wàn)元，已是國(guó)內(nèi)CAR-T類產(chǎn)品的最低價(jià)。

CAR-T療法即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。從患者或供體采集的免疫細(xì)胞經(jīng)基因改造，裝備上能識(shí)別癌細(xì)胞的“精準(zhǔn)導(dǎo)航系統(tǒng)”（CAR），回輸至患者體內(nèi)后，這支升級(jí)版的免疫軍隊(duì)能精準(zhǔn)高效地殲滅癌細(xì)胞。目前國(guó)內(nèi)共有8款CAR-T產(chǎn)品獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，一針定價(jià)大多高達(dá)百萬(wàn)元。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任陳竹表示，CAR-T療法正在向低成本、低風(fēng)險(xiǎn)方向邁進(jìn)。他和團(tuán)隊(duì)近期開(kāi)展了針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的CAR-T療法臨床研究，并取得關(guān)鍵進(jìn)展，成果今年9月刊發(fā)于國(guó)際期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。

然而，從百萬(wàn)元到平價(jià)，CAR-T療法需要的不只是技術(shù)革新。今年9月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理?xiàng)l例》，自明年5月1日起施行。該條例旨在規(guī)范生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，被稱為細(xì)胞治療等前沿療法的“基本法”。制度保障與約束之下，CAR-T療法能否走上新的快車道？

自身免疫性疾病常被形容為身體里的一場(chǎng)“兵變”。以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為例，患者最具特征性的臨床表現(xiàn)是面部的蝶形紅斑。原本應(yīng)攻擊外來(lái)入侵者的免疫系統(tǒng)，把自身血管當(dāng)成敵人攻擊，從而出現(xiàn)體表潰爛、瘢痕等。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)2024年發(fā)表的研究，SLE常見(jiàn)于育齡期女性，且國(guó)內(nèi)發(fā)病率正逐年上升。

確切病因未知的情況下，SLE的傳統(tǒng)療法都是對(duì)癥治療，通過(guò)抑制免疫系統(tǒng)功能來(lái)緩解癥狀，常用治療藥物是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。陳竹指出，由于無(wú)法根治，患者停藥之后病情會(huì)復(fù)發(fā)。若長(zhǎng)期用藥，對(duì)部分患者而言，藥效會(huì)減退。而且，激素和免疫抑制劑通常伴有不良反應(yīng)，并非長(zhǎng)久之計(jì)。

CAR-T療法的出現(xiàn)改變了這一狀況。尋找精準(zhǔn)定位“敵人”的方法是CAR-T療法的關(guān)鍵。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，其能有效清除組織臟器中的B細(xì)胞。但這一流程存在問(wèn)題，如回輸前患者要做一系列準(zhǔn)備，整個(gè)過(guò)程可能持續(xù)兩周到一個(gè)月。此外，絕大多數(shù)研究方案中，患者治療前要接受預(yù)處理，包括用藥物清掃淋巴，相當(dāng)于削弱了人體的免疫防線，會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

如何破解這一難題？異體通用型CAR-T是一種思路。去年7月，上海邦耀生物科技有限公司與上海長(zhǎng)征醫(yī)院合作，研發(fā)出新一代異體通用型CAR-T療法，3名患有復(fù)發(fā)難治性自身免疫性疾病的患者接受該療法后，病情得到明顯改善。華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)、邦耀生物創(chuàng)始人劉明耀表示，目前國(guó)內(nèi)外已獲批的CAR-T療法都是自體CAR-T，但腫瘤患者此前大多經(jīng)過(guò)放化療，其T細(xì)胞有著諸多缺陷。異體CAR-T從年輕健康的供體獲取T細(xì)胞，其功能顯然更強(qiáng)。

但異體CAR-T要解決兩個(gè)重大問(wèn)題：異體的T細(xì)胞會(huì)攻擊患者的健康組織器官，引發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)；以及患者對(duì)異體細(xì)胞的免疫排異。邦耀生物從2016年開(kāi)始解決異體T細(xì)胞的排異問(wèn)題。經(jīng)過(guò)八年多的迭代，劉明耀團(tuán)隊(duì)終于證明了異體CAR-T在患者體內(nèi)能免于排異，且無(wú)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)發(fā)生。

另一種思路是把T細(xì)胞的體外改造過(guò)程搬到患者體內(nèi)。這便是陳竹團(tuán)隊(duì)的最新成果。傳統(tǒng)T細(xì)胞的體外改造通常選用病毒載體對(duì)細(xì)胞DNA進(jìn)行編輯，為其裝配精準(zhǔn)導(dǎo)航。而直接在體內(nèi)生成 CAR-T 細(xì)胞只需要幾小時(shí)。國(guó)際上，體內(nèi)CAR-T療法已成為投融資合作的新焦點(diǎn)。

“做CAR-T研究的最終目的是生產(chǎn)出有效、安全且低成本的藥物?！眲⒚饕f(shuō)。目前，全球范圍內(nèi)尚未有CAR-T療法正式獲批用于治療自身免疫性疾病。多位受訪者指出，從已有研究來(lái)看，CAR-T療法雖然總體療效顯著，但與普通藥物一樣，也存在個(gè)體差異。陳竹強(qiáng)調(diào)，任何上市藥物的藥效都不是100％，這也凸顯了臨床試驗(yàn)的必要性——需要在盡可能大的人群中證實(shí)其療效。

CAR-T療法的適用人群是經(jīng)過(guò)傳統(tǒng)治療后效果不佳或是有效但多次復(fù)發(fā)的患者。適應(yīng)證方面，CAR-T療法的優(yōu)勢(shì)停留在血液腫瘤領(lǐng)域，即使在自身免疫性疾病領(lǐng)域有所突破，向?qū)嶓w瘤拓展仍困難重重。已有越來(lái)越多研究專注于改造T細(xì)胞的新方法，未來(lái)五年就能看到實(shí)體瘤方面的突破。

在保證療效的基礎(chǔ)上，CAR-T療法的安全性決定了其能否獲批。國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道最多的不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征，也被稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。陳竹坦言，即使體內(nèi)CAR-T療法也無(wú)法完全避免風(fēng)暴。細(xì)胞因子風(fēng)暴在血液腫瘤中更常見(jiàn)，其嚴(yán)重程度跟B淋巴細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)。在陳竹看來(lái)，SLE雖然也涉及B淋巴細(xì)胞，但數(shù)量更少，不良反應(yīng)相對(duì)較輕，臨床上觀察到患者的發(fā)熱在24小時(shí)之內(nèi)緩解，發(fā)生率也較低，但長(zhǎng)期安全性仍有待觀察。同時(shí)，治療前使用抗過(guò)敏、抗炎藥物，能很大程度上減輕風(fēng)暴。

價(jià)格成了CAR-T療法的顯著短板。目前國(guó)內(nèi)獲批上市的體外CAR-T藥物定價(jià)都在100萬(wàn)元以上，美國(guó)經(jīng)FDA審批的同類藥物定價(jià)在十幾萬(wàn)到二十萬(wàn)美元。高昂的價(jià)格使其普及程度受限。今年CAR-T療法首次跨過(guò)了國(guó)家醫(yī)保談判門檻，如果納入商保，這一情況將會(huì)得到改善。陳竹表示，體內(nèi)CAR-T藥品的成本顯著低于自體CAR-T藥物，作為遞送基因的載體，其規(guī)?；a(chǎn)工藝已經(jīng)成熟，光是制造成本就能降至原來(lái)的幾十分之一甚至百分之一。劉明耀也表示，異體CAR-T把個(gè)性化治療方案轉(zhuǎn)變?yōu)檎嬲呢浖芩幤?，整體成本可以從百萬(wàn)元級(jí)別降到十萬(wàn)元以下，實(shí)現(xiàn)平價(jià)的可能性非常大。

陳竹團(tuán)隊(duì)體內(nèi)CAR-T藥物的研究現(xiàn)在處于I期臨床階段。I期臨床納入了5例復(fù)發(fā)難治性SLE女性患者，首要目標(biāo)是探索藥物的安全性。在安全的基礎(chǔ)上再觀察有效性，按照SLE治療指南，療效觀察通常持續(xù)三個(gè)月，有初步療效才會(huì)申請(qǐng)Ⅱ期。Ⅱ期、Ⅲ期臨床需擴(kuò)大樣本，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物在更廣大人群中的療效。

從2012年第一個(gè)患者到2017年獲批，CAR-T藥物已算是快速上市的佼佼者。陳竹認(rèn)為，CAR-T針對(duì)的很多難治性疾病還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，研究樣本量仍很小，且由于倫理問(wèn)題，臨床研究很難設(shè)置對(duì)照組。一項(xiàng)不到一百例病人的研究，就可能推動(dòng)一個(gè)CAR-T藥物獲批。國(guó)際上，針對(duì)自身免疫性疾病的CAR-T療法，速度最快的藥企已完成了Ⅱ期臨床，開(kāi)始準(zhǔn)備Ⅲ期，有可能三年后能夠看到該療法獲批。而國(guó)內(nèi)可能要五年，而且是從傳統(tǒng)的體外CAR-T開(kāi)始破冰。

前述學(xué)者表示，業(yè)內(nèi)共識(shí)是，從藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到上市銷售，創(chuàng)新藥的研發(fā)平均耗時(shí)10年、耗資10億美元，成功率卻可能只有1％。去年國(guó)內(nèi)獲批上市的SLE靶向生物制劑泰它西普，從研發(fā)到上市也經(jīng)歷了近12年。

陳竹團(tuán)隊(duì)從2023年開(kāi)始做臨床前研究，2024年底制定了臨床研究方案，向醫(yī)院的倫理委員會(huì)提交審查報(bào)告，三個(gè)月后正式啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)。倫理審查也是必要的監(jiān)管環(huán)節(jié)。他表示，體內(nèi)CAR-T療法是在體內(nèi)改造T細(xì)胞，藥物形式上屬于化學(xué)藥物，還沒(méi)有劃歸傳統(tǒng)的細(xì)胞治療藥物。細(xì)胞治療藥物原則上要求醫(yī)院的倫理委員會(huì)以及省級(jí)衛(wèi)生健康部門的兩級(jí)審批和備案。

對(duì)于CAR-T療法來(lái)說(shuō)，T細(xì)胞的改造涉及基因編輯。劉明耀表示，基因編輯的異體CAR-T雖然解決了短期免疫排異的問(wèn)題，但外源的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)生存時(shí)間最多3—6個(gè)月，最終會(huì)因被排異而失效。倫理審查時(shí)還會(huì)因?yàn)橛玫搅嘶蚓庉嫾夹g(shù)，而被反復(fù)問(wèn)及倫理風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)管部門通常面臨審核力量不足的問(wèn)題。如果申報(bào)的是領(lǐng)域內(nèi)第一款藥物，監(jiān)管方面關(guān)注的細(xì)節(jié)會(huì)更多，企業(yè)申請(qǐng)被駁回的可能性也更大。

比如供應(yīng)鏈，劉明耀一直頭疼原材料更換的問(wèn)題。許多企業(yè)同時(shí)有國(guó)內(nèi)和國(guó)外的臨床管線，在做國(guó)內(nèi)申報(bào)時(shí)需要把某些原材料換成國(guó)產(chǎn)的。目前，監(jiān)管部門對(duì)原材料的管控十分嚴(yán)格。對(duì)細(xì)胞藥來(lái)說(shuō)，部分原料用于培養(yǎng)和合成細(xì)胞之后就不存在了，并不像合成小分子藥一樣，原料都成為小分子藥的一部分。但監(jiān)管方會(huì)認(rèn)為，既然某種蛋白質(zhì)屬于核心原料，如果要更換，即使這種蛋白最后不存在于細(xì)胞藥物里，仍需要各種研究取證，證明更換原料后不會(huì)影響藥效和安全性。這會(huì)影響研發(fā)速度。

在他看來(lái)，即使企業(yè)聯(lián)合臨床團(tuán)隊(duì)，做出了全球最領(lǐng)先、最有望把CAR-T療法價(jià)格打下來(lái)的技術(shù)，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)化落地仍不容易。當(dāng)前融資環(huán)境下，如果缺乏國(guó)外的對(duì)標(biāo)產(chǎn)品，資方會(huì)不敢投。此外，基因與細(xì)胞治療仍在國(guó)家發(fā)展改革委《市場(chǎng)準(zhǔn)入負(fù)面清單》中，也就是說(shuō)，除了試點(diǎn)地區(qū)之外，這類企業(yè)無(wú)法接受外資。

即便如此，近年來(lái)，細(xì)胞治療仍迎來(lái)了前所未有的發(fā)展態(tài)勢(shì)，僅今年全國(guó)就有近10家醫(yī)院?jiǎn)⒂眉?xì)胞治療中心或門診。今年4月，北京地壇醫(yī)院腫瘤生物治療門診開(kāi)診，開(kāi)展包括免疫治療、靶向治療在內(nèi)的相關(guān)臨床試驗(yàn)篩選。10月，青海大學(xué)附屬醫(yī)院細(xì)胞治療中心成立，填補(bǔ)了該省細(xì)胞治療領(lǐng)域的空白。目前，全國(guó)已有超100家醫(yī)院在國(guó)家衛(wèi)生健康委備案，正式掛牌細(xì)胞治療臨床研究科室，提供多種疾病的診療服務(wù)。

前述學(xué)者指出，CAR-T療法仍面臨著從技術(shù)突破向常規(guī)治療轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)。如何讓這一革命性療法超越“救命稻草”，成為患者觸手可及的常規(guī)治療選擇，不僅關(guān)乎技術(shù)突破，更需要基礎(chǔ)醫(yī)保與商業(yè)保險(xiǎn)聯(lián)動(dòng)的支付體系，以及更充足的監(jiān)管力量支撐。