吸煙會(huì)變傻？研究發(fā)現(xiàn)：吸煙引發(fā)肺與腦之間錯(cuò)誤信號(hào)傳遞，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降！多項(xiàng)研究表明，中年重度吸煙與晚年罹患癡呆癥及神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加存在關(guān)聯(lián)。以往觀點(diǎn)認(rèn)為這與吸煙對(duì)心血管和呼吸系統(tǒng)的損害有關(guān)，導(dǎo)致大腦長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)。

芝加哥大學(xué)的一項(xiàng)研究提出了一種新的生理機(jī)制，指出尼古丁可能觸發(fā)了肺部與大腦之間的異常信號(hào)傳遞，建立了一條直接的“肺-腦”軸。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在《Science Advances》期刊上。

研究重點(diǎn)在于一類數(shù)量極其稀少（占肺細(xì)胞總數(shù)不到1%）的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（PNECs）。這些細(xì)胞兼具神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞的功能，在氣道中充當(dāng)重要的化學(xué)和機(jī)械傳感器。研究人員利用免疫組織化學(xué)技術(shù)和3D iDISCO組織透明化技術(shù)觀察人類以及野生型小鼠的肺組織，結(jié)果顯示PNECs與迷走神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)元在解剖學(xué)上緊密相連，存在直接的神經(jīng)支配關(guān)系。

由于天然PNECs極度稀少，難以在體外大規(guī)模擴(kuò)增和研究，研究團(tuán)隊(duì)采用定向分化人類多能干細(xì)胞（hPSCs）的方法，成功在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)出大量人工誘導(dǎo)肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（iPNECs）。單細(xì)胞RNA測(cè)序等分析證實(shí)，這些iPNECs不僅表達(dá)天然人類PNECs的經(jīng)典轉(zhuǎn)錄組學(xué)標(biāo)志物，還能分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)，并具備與鐵代謝相關(guān)的關(guān)鍵基因，為體外研究提供了一個(gè)較為完善的生理相關(guān)細(xì)胞模型。

在模擬尼古丁暴露的環(huán)境中，研究人員發(fā)現(xiàn)iPNECs的反應(yīng)發(fā)生了顯著變化。經(jīng)尼古丁處理后，iPNECs釋放的微小囊泡（即外泌體）數(shù)量大幅增加。蛋白質(zhì)組學(xué)和電子顯微鏡分析顯示，尼古丁不僅促發(fā)了外泌體的大量分泌，還使得這些外泌體內(nèi)部富集了用于調(diào)節(jié)血液中鐵流動(dòng)的糖蛋白——血清轉(zhuǎn)鐵蛋白。

這些富含血清轉(zhuǎn)鐵蛋白的外泌體能夠被附近的神經(jīng)元有效攝取，引起神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和膜電位的異常升高。神經(jīng)元在攝取這些外泌體后，其內(nèi)部的鐵穩(wěn)態(tài)和氧化應(yīng)激反應(yīng)受到明顯干擾。具體表現(xiàn)為，神經(jīng)元細(xì)胞表面關(guān)鍵的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)量顯著上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白大量積聚、三磷酸腺苷（ATP）水平大幅下降、線粒體呼吸功能受損，同時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)顯著加劇。與癡呆和神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)的α-突觸核蛋白表達(dá)量也上升，這種鐵代謝失衡被認(rèn)為可能會(huì)錯(cuò)誤地觸發(fā)一種依賴鐵的程序性細(xì)胞死亡，即鐵死亡。

為了驗(yàn)證上述體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果在生理環(huán)境中的相關(guān)性，研究人員進(jìn)一步對(duì)比分析了吸煙者與非吸煙者的人類肺部組織樣本，以及注射尼古丁的小鼠肺部樣本。數(shù)據(jù)顯示，吸煙者肺部表現(xiàn)出炎癥導(dǎo)致的肺泡壁增厚，PNECs的數(shù)量也多于非吸煙者，且與外泌體生物發(fā)生和鐵調(diào)節(jié)相關(guān)的基因表達(dá)更為活躍。無(wú)論是在人類吸煙者還是尼古丁暴露小鼠的肺部?jī)?nèi)神經(jīng)元中，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)水平均呈現(xiàn)出高度一致的上調(diào)現(xiàn)象。

基于上述從肺部向大腦傳遞信號(hào)的途徑，研究團(tuán)隊(duì)開始探索阻斷這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)的潛在干預(yù)策略。實(shí)驗(yàn)證明，通過(guò)使用鐵攝取抑制劑或利用基因敲低技術(shù)來(lái)阻斷神經(jīng)元上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1，就能顯著減少神經(jīng)元內(nèi)鐵蛋白的積聚，恢復(fù)ATP生成能力，并改善谷胱甘肽的氧化還原失衡，從而有效緩解由PNEC外泌體引發(fā)的氧化應(yīng)激損傷。

這項(xiàng)研究表明，肺部不僅僅是煙霧暴露的被動(dòng)受損器官，更能作為主動(dòng)發(fā)出信號(hào)的器官影響大腦病理，為了解神經(jīng)退行性疾病的跨器官通訊機(jī)制及未來(lái)開發(fā)新的干預(yù)策略提供了新的線索。