28歲的張女士因經(jīng)歷過稽留流產(chǎn)，近日在孕17周時來到長沙市婦幼保健院遺傳科要求進行羊水穿刺檢查。原本只為求個安心，但報告卻給出了一個驚人的結(jié)果：胎兒7條染色體出現(xiàn)大片純合區(qū)域（ROH），占常染色體總長的6.74%。具體來說，4、5、6、9、12、13、15號染色體均存在10~38.58Mb的大片段純合區(qū)。這種多染色體異常極為罕見，經(jīng)驗豐富的檢測團隊立刻警覺：父母極可能存在未被披露的血緣關(guān)系。面對這一異常結(jié)果，遺傳科胡蘭萍副主任醫(yī)師立即聯(lián)系了張女士。經(jīng)過再三詢問，一個被刻意忽略的家族關(guān)系浮出水面：張女士的外婆與丈夫的外婆竟是親姐妹。由于夫妻自認“非三代直系血親”，初診時未主動告知這一關(guān)鍵信息。

ROH是指當夫妻攜帶共同祖先的基因片段時，生育的子代可能在某些染色體區(qū)域獲得完全相同的等位基因，形成連續(xù)純合片段。片段越長、占比越高，親緣關(guān)系越近。一級親屬后代（如堂兄妹）的ROH占比約為25%，二級親屬后代約為12.5%，三級親屬后代（如從表兄妹）約為6%。張女士胎兒的ROH達到6.74%，符合親緣關(guān)系特征。為進一步明確胎兒是否受近親婚配影響出現(xiàn)常染色體隱性遺傳性疾病，家屬接受了胎兒全外顯子組檢測，結(jié)果顯示胎兒攜帶父母遺傳的ATP7B基因致病性變異，考慮為肝豆狀核變性患者。

肝豆狀核變性又稱Wilson病，是一種常染色體隱性基因遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器，患者會出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）等癥狀。該病在世界范圍的患病率為1/2600~1/30000，攜帶者頻率約為1/90。面對診斷，張女士夫婦陷入兩難：若繼續(xù)妊娠，孩子出生后需終身藥物排銅，青少年期可能面臨肝移植；終止妊娠則可避免孩子承受進行性神經(jīng)損傷的痛苦，但未來如何擁有一個健康的孩子成為難題。經(jīng)多方咨詢，夫妻最終忍痛選擇孕中期引產(chǎn)。但下一次妊娠如何阻斷遺傳鏈？若繼續(xù)選擇自然懷孕，胎兒再次患病需引產(chǎn)，對張女士身體傷害較大。經(jīng)過全面評估，張女士夫婦選擇第三代試管嬰兒。通過胚胎基因篩查，確保移植不攜帶ATP7B突變的健康胚胎。目前張女士正積極調(diào)養(yǎng)身體，預(yù)計半年后啟動第三代試管嬰兒。

胡蘭萍提醒，婚前或孕前基因篩查十分重要，尤其對于有血緣關(guān)系的夫妻，即使自認“非直系親屬”，也需通過擴展性攜帶者篩查評估風險。就診時務(wù)必告知醫(yī)生夫妻血緣關(guān)系，這是精準診斷的前提。當羊穿發(fā)現(xiàn)多染色體大片段ROH時，應(yīng)立即啟動全外顯子測序排查單基因病，比傳統(tǒng)核型分析更高效。對于已生育隱性遺傳病兒的家庭，PGT-M技術(shù)可將患病風險從25%降至<1%，避免反復引產(chǎn)之痛。