53歲腦死亡患者移植豬肝豬腎 全球首例多器官聯(lián)合移植突破！近年來，單器官異種移植如肝臟、腎臟移植取得了一些進展。然而，動物的多個關(guān)鍵器官能否在人體復(fù)雜的生理系統(tǒng)中協(xié)同運作并維持全身穩(wěn)態(tài)仍是一個問題。

廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院孫煦勇教授團隊最近在《Med》期刊上發(fā)表了一項重要進展，他們將經(jīng)過六項基因編輯的豬的整個肝臟和雙側(cè)腎臟移植到了一位53歲的腦死亡男性體內(nèi)。這是全球首例完整豬肝和豬腎聯(lián)合移植的案例。移植器官在受體內(nèi)持續(xù)運作了近五天（共106小時），且在移植后的24小時內(nèi)未出現(xiàn)任何排異反應(yīng)。

麻省總醫(yī)院的醫(yī)學(xué)科學(xué)家萊昂納多·里埃拉表示，在同一手術(shù)中移植豬腎和豬肝是一項獨特的創(chuàng)舉。他曾于2024年帶領(lǐng)團隊首次將豬腎移植到人類活體中。他還指出，移植多個器官比單個器官要復(fù)雜得多，手術(shù)時間更長，并發(fā)癥的風(fēng)險也更高，而且需要多次移植的患者通常病情更為嚴(yán)重。

在此之前，清華長庚董家鴻院士團隊曾合作將一只八基因編輯豬的部分肝臟及左腎同時移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。移植后腎臟持續(xù)工作超過七天，肝臟開放血流后即見膽汁分泌，B超顯示血流良好。

受體為一名53歲腦死亡男性，因腦出血引發(fā)腦死亡，術(shù)前患有晚期慢性腎臟病，長期依賴血液透析維持，肌酐、尿素氮等指標(biāo)顯著升高，符合終末期多器官功能衰竭的臨床特征。值得注意的是，受體肝臟健康，被捐贈給了另一位患者。

在獲得家屬充分知情同意并通過嚴(yán)格倫理審查后，團隊采用自主創(chuàng)新的“孫氏原位肝腎聯(lián)合移植術(shù)”，通過單一手術(shù)切口同步完成豬全肝和雙腎的原位植入、血管吻合與再灌注，全程血流動力學(xué)穩(wěn)定，冷缺血時間控制在281分鐘，達到臨床移植安全標(biāo)準(zhǔn)。

免疫抑制方案遵循同種異體移植原則：術(shù)前使用兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白和皮質(zhì)類固醇進行誘導(dǎo)；使用麥考酚酯和他克莫司維持治療；使用生物制劑、皮質(zhì)類固醇沖擊和治療性血漿置換處理急性排斥反應(yīng)。

在長達近五天（106小時）的嚴(yán)密監(jiān)測期內(nèi)，這些豬器官不僅存活了下來，而且沒有發(fā)生醫(yī)學(xué)界最為擔(dān)憂的致命性超急性排斥反應(yīng)（HAR）。移植后19小時內(nèi)，這顆豬肝臟開始在人體內(nèi)分泌膽汁，到第48小時分泌量達到約20毫升。雖然量不大，但這證明了肝細(xì)胞已經(jīng)具備合成與分泌活性，且膽道通暢、微循環(huán)良好。受體的谷丙轉(zhuǎn)氨酶始終維持在正常范圍，血漿白蛋白水平出現(xiàn)升高。

腎臟表現(xiàn)更為亮眼，受體術(shù)前肌酐高達513μmol/L、尿素氮29.43mmol/L，移植后兩項指標(biāo)快速下降并回歸人類正常生理范圍，受體的估算腎小球濾過率（eGFR）也呈現(xiàn)出逐漸恢復(fù)的態(tài)勢，尿酸水平持續(xù)降低。這得益于豬肝臟表達的尿酸酶，可高效分解人體難以代謝的尿酸，實現(xiàn)跨物種代謝互補。

但手術(shù)36小時后，醫(yī)療團隊發(fā)現(xiàn)了豬器官被排斥的早期跡象。例如，肝臟和腎臟中的豬細(xì)胞逐漸被人類細(xì)胞取代，表明患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)識別出這些器官是外來的。此外，豬肝臟中還出現(xiàn)了小面積的組織壞死和血凝塊。

研究團隊利用單細(xì)胞測序和代謝組學(xué)，從分子級別揭示了人體是如何適應(yīng)這些豬器官的。單細(xì)胞測序顯示，在移植后短短兩小時內(nèi)，人類的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞等就開始逐漸浸潤到豬器官中。由于免疫抑制藥物和基因編輯的雙重保護，這些細(xì)胞并沒有對豬器官展開攻擊；組織切片顯示沒有發(fā)生大面積壞死，器官功能相關(guān)的基因依然在穩(wěn)定表達。

其中，一種名為S100A12+的中性粒細(xì)胞變化最大，這群細(xì)胞在移植早期大量擴增，并通過極其密集的細(xì)胞間通訊，充當(dāng)了協(xié)調(diào)其他人類免疫細(xì)胞反應(yīng)的核心樞紐。研究進一步發(fā)現(xiàn)，ADGRE信號通路是調(diào)節(jié)這些活躍中性粒細(xì)胞的幕后主謀。已知ADGRE信號傳導(dǎo)通過PI3K-AKT促進增殖，通過NF-κB驅(qū)動細(xì)胞因子釋放，并通過JAK-STAT激活有效的效應(yīng)功能。這一發(fā)現(xiàn)有望為未來醫(yī)學(xué)界開發(fā)專門針對S100A12+細(xì)胞或ADGRE通路的抗排斥藥物提供精確的分子靶點。

有趣的是，豬器官進入人體后，并沒有按照豬的模式運轉(zhuǎn)，受體全身的代謝圖譜反而趨向于人類正常的基線模式。豬和人在代謝上有天生差異。例如，豬的肝臟天然能產(chǎn)生尿酸酶，會把尿酸降解掉，而人類沒有這種酶。按理說，換了豬肝后，人體的尿酸應(yīng)該會大幅下降甚至崩潰。但監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，受體尿液和血液中的尿酸水平在各個時間點都保持了穩(wěn)定，說明這套復(fù)雜的生理系統(tǒng)找到了平衡。

結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究還發(fā)現(xiàn)隨著時間推移，血液中原本由豬肝臟分泌的豬白蛋白，逐漸呈現(xiàn)出被人類異構(gòu)體取代的趨勢。這進一步說明了宿主（人體）對異種器官的代謝同化作用，這種現(xiàn)象會大大降低因為長期暴露于豬蛋白而引發(fā)的免疫原性風(fēng)險。

盡管取得了歷史性突破，但研究團隊指出了該研究的幾項主要局限性。所有數(shù)據(jù)均來源于單一的腦死亡受體和一頭豬供體，無法完全排除個體差異的影響，未來需要開展更大規(guī)模的試驗來驗證其普遍性。出于對逝者家屬意愿以及當(dāng)?shù)仫L(fēng)俗的尊重，實驗觀察期被嚴(yán)格控制在約五天內(nèi)。因此，該研究無法評估器官在人體內(nèi)的長期生存能力，也無法觀察慢性排斥反應(yīng)的演變。由于缺乏平行的人類同種異體移植對照組，科學(xué)家很難完全區(qū)分有些代謝圖譜的改變究竟是跨物種器官帶來的特異性變化，還是任何大型手術(shù)都會引發(fā)的普遍應(yīng)激反應(yīng)。相比于體外器官灌注等策略，原位多器官聯(lián)合移植的具體臨床適應(yīng)癥仍需進一步明確。

未來，研究團隊計劃在臨床腦死亡患者和猴子身上進行更多實驗，之后進行活體手術(shù)。在這之前，他們還需要確認(rèn)不會有通過豬器官感染病毒或細(xì)菌的風(fēng)險。53歲腦死亡患者移植豬肝豬腎 全球首例多器官聯(lián)合移植突破！