焦慮癥是一種常見且致殘的精神健康負(fù)擔(dān)，每年影響全球約14%的人。盡管目前的藥物和心理治療有所進(jìn)展，但許多患者的反應(yīng)不佳，現(xiàn)有療法往往伴隨副作用或成癮風(fēng)險(xiǎn)，且主要側(cè)重于癥狀管理，未能解決焦慮的潛在生物學(xué)機(jī)制。

近年來，越來越多的證據(jù)表明，線粒體異常與焦慮相關(guān)表型有關(guān)。線粒體是細(xì)胞的能量中心，是能量代謝和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)節(jié)器，對(duì)神經(jīng)元健康和功能至關(guān)重要。在動(dòng)物和人類研究中，線粒體功能障礙與焦慮和其他精神疾病有關(guān)，表現(xiàn)為生物能量不足、氧化應(yīng)激，以及線粒體動(dòng)態(tài)和質(zhì)量控制的中斷。

在眾多新興的線粒體靶向策略中，尿石素A(Urolithin A, UA) 引起了廣泛關(guān)注。UA是一種源自腸道菌群的代謝物，已知能夠增強(qiáng)線粒體健康。它具有神經(jīng)保護(hù)作用，能夠穿過血腦屏障，并在神經(jīng)退行性疾病的臨床前模型中有效恢復(fù)線粒體功能和神經(jīng)元健康。

最近，一項(xiàng)發(fā)表于《Biological Psychiatry》的研究發(fā)現(xiàn)了天然化合物尿石素A能夠修復(fù)大鼠大腦中的線粒體功能，從而逆轉(zhuǎn)高焦慮行為。

本研究的重點(diǎn)在于伏隔核，這是調(diào)節(jié)焦慮的關(guān)鍵腦區(qū)，其中伏隔核的中棘神經(jīng)元中的線粒體功能障礙已被證明與焦慮表型有關(guān)。研究人員采用了一種系統(tǒng)方法，慢性給藥尿石素A（25mg/kg/天）給兩種經(jīng)過驗(yàn)證的嚙齒動(dòng)物高焦慮模型：1)具有自然變異的高焦慮動(dòng)物；2)經(jīng)過選擇性繁殖的具有高應(yīng)激反應(yīng)性的動(dòng)物（高皮質(zhì)酮反應(yīng)者，High-CR）。低焦慮動(dòng)物作為對(duì)照組。

結(jié)果顯示，尿石素A在兩種高焦慮模型中，對(duì)雄性和雌性動(dòng)物都產(chǎn)生了強(qiáng)大的抗焦慮作用，而沒有改變低焦慮動(dòng)物的行為。高焦慮動(dòng)物在多種行為測(cè)試中，焦慮樣行為顯著減少，例如在高架十字迷宮、明暗箱和開放場(chǎng)/新物體測(cè)試中，它們?cè)诮箲]區(qū)域停留的時(shí)間增加。這種抗焦慮作用與血漿尿石素A濃度呈負(fù)相關(guān)，并且在治療短短一周后就觀察到了早期效應(yīng)。

經(jīng)過進(jìn)一步研究，高焦慮動(dòng)物和低焦慮動(dòng)物的線粒體特征存在明顯區(qū)別。然而，經(jīng)尿石素A治療的高焦慮動(dòng)物的線粒體特征與低焦慮動(dòng)物相似，表明尿石素A逆轉(zhuǎn)了與焦慮相關(guān)的線粒體改變。在高焦慮動(dòng)物中，線粒體中心法則、代謝、氧化磷酸化以及線粒體動(dòng)態(tài)和監(jiān)視等主要通路都受到下調(diào)影響，但尿石素A治療后，這些通路被恢復(fù)到類似于正常動(dòng)物的水平。

轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示，焦慮相關(guān)的轉(zhuǎn)錄變化主要集中在調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu)和連接的通路中，例如神經(jīng)元棘、樹突棘和突觸后膜/密度等類別。

尿石素A治療使得高焦慮動(dòng)物中很大比例的差異表達(dá)基因（DEGs）表達(dá)水平向低焦慮動(dòng)物的特征轉(zhuǎn)變。重要的是，線粒體通路（尤其是線粒體自噬）與突觸相關(guān)通路（CC通路）之間存在高度顯著的關(guān)聯(lián)，表明線粒體和突觸轉(zhuǎn)錄改變是相互關(guān)聯(lián)的，并且與尿石素A的效應(yīng)緊密相連。

這些轉(zhuǎn)錄組的改變?cè)谏窠?jīng)元結(jié)構(gòu)和功能層面得到了印證。通過電生理學(xué)和形態(tài)學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)在D1-MSNs和D2-MSNs中，高焦慮動(dòng)物表現(xiàn)出興奮性突觸輸入減少、樹突復(fù)雜性降低、總樹突長度縮短，以及蘑菇狀突觸棘密度降低。

尿石素A治療完全恢復(fù)了這些缺陷，使高焦慮大鼠與對(duì)照組保持一致。

本研究的發(fā)現(xiàn)具有重要的特異性和推廣性。

尿石素A的選擇性作用體現(xiàn)在：它專門改善了高焦慮動(dòng)物的表型，但對(duì)非焦慮和低焦慮動(dòng)物的行為和NAc神經(jīng)元沒有明顯影響。這種選擇性優(yōu)于傳統(tǒng)抗焦慮藥，后者通常會(huì)引起鎮(zhèn)靜或情緒遲鈍。此外，尿石素A的有效性也擴(kuò)展到遺傳選擇的高應(yīng)激反應(yīng)模型，并在雄性和雌性中都觀察到抗焦慮作用和神經(jīng)元恢復(fù)，盡管在雌性中的作用略微溫和。

總之，本研究確定了伏隔核中棘神經(jīng)元中的線粒體失調(diào)是特質(zhì)焦慮的關(guān)鍵機(jī)制。

尿石素A

通過修復(fù)線粒體相關(guān)基因通路、恢復(fù)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，在不同的嚙齒動(dòng)物模型和兩性中都展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗焦慮效果。鑒于尿石素A在人體中已被證實(shí)是安全的，這些發(fā)現(xiàn)將其定位為一種有前景的、基于機(jī)制的、針對(duì)焦慮相關(guān)狀態(tài)的新型治療候選藥物。