自新冠mRNA疫苗問(wèn)世以來(lái)，關(guān)于它的安全和有效性的爭(zhēng)議從未停歇……2025年10月，美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)布的研究讓人倍感驚訝：接種過(guò)新冠mRNA疫苗的癌癥患者的免疫治療效果更好，生存期更長(zhǎng)，甚至有些原本對(duì)免疫療法效果不佳的患者，反而是獲益最明顯的。這似乎呼應(yīng)了之前關(guān)于多例新冠mRNA疫苗接種后腫瘤自發(fā)消退的病例報(bào)道。原本為預(yù)防病毒而設(shè)計(jì)的疫苗，是如何在癌癥治療中發(fā)揮積極作用的？這一臨床現(xiàn)象究竟是巧合，還是自有"玄機(jī)"？

圖源：研究者提供

新冠mRNA疫苗自投入使用以來(lái)，始終纏繞著各種爭(zhēng)議，比如其長(zhǎng)期安全性到底如何？疫情后還有沒(méi)有必要繼續(xù)定期接種？另有人堅(jiān)持疫苗的唯一用途是防病毒，對(duì)任何超出這一范疇的研究都值得懷疑。如今，這些爭(zhēng)議在《自然》雜志于10月22日發(fā)表的一項(xiàng)研究面前，又有了全新的討論維度。

這項(xiàng)由美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué) Elias J. Sayour 團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，原本旨在預(yù)防新冠病毒的 mRNA 疫苗，能夠作為一種強(qiáng)大的通用免疫調(diào)節(jié)劑，系統(tǒng)性地喚醒抗腫瘤免疫力，成為晚期癌癥免疫治療的 " 得力助手 "。該疫苗通過(guò)激活 I 型干擾素信號(hào)，將免疫荒漠轉(zhuǎn)化為戰(zhàn)場(chǎng)，在疫苗與免疫治療聯(lián)用的晚期非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤患者中，生存期得以大大延長(zhǎng)。

"最意外的是，獲益最明顯的，恰恰是那些原本被認(rèn)為免疫治療效果不好的患者。"Sayour在采訪中解釋?zhuān)?quot;要是這種方法能讓現(xiàn)有治療效果提升，哪怕只是小幅提升，對(duì)患者都意義重大，尤其如果它能適用于不同癌癥、不同患者的話。"

對(duì)最初設(shè)計(jì)新冠mRNA疫苗的人來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是"無(wú)心插柳"的驚喜。有研究者表示："和正在研發(fā)的腫瘤靶向個(gè)性化mRNA疫苗比，新冠mRNA疫苗成本低得多。這項(xiàng)研究提示，我們有望設(shè)計(jì)出更優(yōu)的非特異性疫苗，調(diào)動(dòng)、重置免疫響應(yīng)，成為適用于所有癌癥患者的通用疫苗。"

臨床關(guān)聯(lián)確鑿：接種疫苗的癌癥患者生存期近乎翻倍

在當(dāng)代癌癥治療的變革中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的發(fā)現(xiàn)，是近十年最令人振奮的突破之一。這項(xiàng)成果意義重大，其基礎(chǔ)研究榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。如今，多款免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物已成全球醫(yī)藥市場(chǎng)的"重磅炸彈"，每年創(chuàng)造數(shù)百億美元價(jià)值，徹底改變了癌癥治療模式。

ICIs的作用原理是解除免疫細(xì)胞T細(xì)胞上的"剎車(chē)"——阻斷PD-1或PD-L1等檢查點(diǎn)，讓人體自身免疫系統(tǒng)重新攻擊癌細(xì)胞，為許多晚期癌癥患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存希望。但遺憾的是，這份"希望"并非覆蓋所有癌癥患者?，F(xiàn)實(shí)是，不少患者對(duì)ICIs反應(yīng)差，甚至完全無(wú)法從中獲益。

圖 1   兩種經(jīng)典免疫檢查點(diǎn)—— CTLA-4 和 PD-1 ——以及它們各自的抑制劑（即免疫檢查點(diǎn)抑制劑，ICI）如何幫助 T 細(xì)胞重新激活、攻擊腫瘤細(xì)胞。? The Nobel Committee for Physiology or Medicine.Illustrator: Mattias Karl é n   |   圖源：nobelprize.org

療效不佳的根源，和腫瘤的"免疫狀態(tài)"密切相關(guān)。只有那些有大量T細(xì)胞浸潤(rùn)、預(yù)先具備抗腫瘤免疫力的"熱腫瘤"，才能對(duì)ICIs有積極響應(yīng)。而"冷腫瘤"則截然不同，腫瘤組織內(nèi)T細(xì)胞少，還被髓系抑制細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞包圍，如同"免疫荒漠"，對(duì)ICIs天生耐藥，成了癌癥免疫治療的棘手難題。

圖2冷腫瘤與熱腫瘤的概念以及通過(guò)多種干預(yù)手段激活免疫系統(tǒng)，讓腫瘤從"免疫荒漠"變成"免疫戰(zhàn)場(chǎng)"的嘗試。|圖源：參考文獻(xiàn)[2]

就在研究者尋求突破時(shí)，新冠疫情催生的SARS-CoV-2mRNA疫苗，意外進(jìn)入癌癥研究者視線。臨床上，有零星觀察發(fā)現(xiàn)，少數(shù)晚期癌癥患者接種新冠mRNA疫苗后，腫瘤竟自發(fā)消退。這一振奮人心的現(xiàn)象，讓長(zhǎng)期從事癌癥疫苗研究的Sayour團(tuán)隊(duì)提出大膽猜想：這種抗病毒疫苗，會(huì)不會(huì)有通用免疫調(diào)節(jié)能力，能作為"助推器"增強(qiáng)ICIs療效？

研究團(tuán)隊(duì)先開(kāi)展了大規(guī)模回顧性研究，利用美國(guó)MD安德森癌癥中心的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，分析了2015-2022年間接受ICIs治療同時(shí)接種新冠mRNA疫苗的患者的生存期。

在884例III/IV期非小細(xì)胞肺癌患者中，研究人員對(duì)比了180例啟動(dòng)ICIs治療后100天內(nèi)接種mRNA疫苗的患者，和704例未接種患者的生存情況。他們發(fā)現(xiàn)，接種疫苗患者的中位總生存期（OS）近乎翻倍——未接種者中位OS僅20.6個(gè)月，接種者延長(zhǎng)至37.3個(gè)月。接種組3年生存率達(dá)55.8%，超一半患者能活過(guò)3年；未接種組3年生存率僅30.6%。

為排除其他臨床因素干擾，研究用嚴(yán)謹(jǐn)統(tǒng)計(jì)模型校正了患者年齡、性別、腫瘤臨床分期、病理組織類(lèi)型、關(guān)鍵基因突變、既往治療史等潛在影響因素。校正后的數(shù)據(jù)顯示，接種新冠mRNA疫苗的患者生存獲益仍舊顯著，且不受疫苗廠家、劑量影響，那些II期不可切除、IV期轉(zhuǎn)移性等不同分期患者都能從疫苗接種中明確獲益。

隨后，在另一組接受ICIs治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，重復(fù)分析也得出類(lèi)似結(jié)論。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤是惡性程度極高的皮膚癌，晚期患者對(duì)ICIs的耐藥率也很高。研究團(tuán)隊(duì)調(diào)查了210名接受一線ICIs治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者記錄，其中43人在ICIs治療100天內(nèi)接種新冠mRNA疫苗，167人未接種。校正腫瘤突變狀態(tài)、是否有腦轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移、ECOG體力狀態(tài)評(píng)分等混雜因素后，數(shù)據(jù)同樣令人振奮：

接種疫苗患者的中位總生存期（OS）顯著延長(zhǎng)至30-40個(gè)月，未接種組為26.67個(gè)月。由于2024年5月數(shù)據(jù)收集截止時(shí)，仍有15名接種疫苗的患者存活，實(shí)際中位OS應(yīng)該更高。此外，接種組3年生存率達(dá)67.6%，未接種組為44.1%；接種組中位無(wú)進(jìn)展生存期10.3個(gè)月，未接種組4.2個(gè)月，雖未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但已能清晰看出疫苗對(duì)延緩腫瘤進(jìn)展的作用。

但疑問(wèn)隨之而來(lái)：常規(guī)疫苗會(huì)有如此的作用嗎？

研究人員隨后設(shè)計(jì)了關(guān)鍵對(duì)照驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有"新冠mRNA疫苗"，且需在ICIs治療前后100天的特定時(shí)間窗內(nèi)接種，才能帶來(lái)這種生存獲益。接種流感疫苗或肺炎疫苗的ICIs患者，以及接種新冠疫苗但未接受ICIs治療的患者，都沒(méi)觀察到類(lèi)似益處。這確鑿證明：新冠mRNA疫苗作為獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)劑，能和ICIs產(chǎn)生特異性的強(qiáng)大協(xié)同效應(yīng)。

免疫"連鎖反應(yīng)"：從喚醒到攻擊腫瘤

如此顯著的臨床協(xié)同效應(yīng)，背后的科學(xué)機(jī)制是什么？在患者身上的發(fā)現(xiàn)，能在動(dòng)物模型中重現(xiàn)嗎？為了回答這些問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)選用了對(duì)ICIs不敏感的小鼠腫瘤模型展開(kāi)深入分析。

研究發(fā)現(xiàn)，新冠mRNA疫苗與ICIs能產(chǎn)生強(qiáng)大協(xié)同效應(yīng)，關(guān)鍵在于"免疫警報(bào)"信號(hào)——I型干擾素（IFN-I）。在小鼠模型中，若用抗體阻斷"I型干擾素受體"（IFNAR1），聯(lián)合療法的抗腫瘤效果就會(huì)完全消失；而直接注射高劑量I型干擾素，能重現(xiàn)類(lèi)似治療效果。這一結(jié)果明確表明，IFN-I是激活免疫反應(yīng)的必要"啟動(dòng)器"。

那么，新冠mRNA疫苗是如何觸發(fā)這一反應(yīng)的？

研究顯示，盡管疫苗經(jīng)過(guò)改造降低了免疫原性，但仍能強(qiáng)烈激活I(lǐng)FN-I。mRNA疫苗的抗腫瘤活性，主要來(lái)自機(jī)體對(duì)mRNA本身的先天免疫識(shí)別，還和它使用的"保護(hù)殼"——脂質(zhì)納米顆粒（LNP）封裝技術(shù)有關(guān)：LNP的特殊結(jié)構(gòu)，讓mRNA在細(xì)胞中形成類(lèi)似病毒的"高分子量二級(jí)結(jié)構(gòu)"，被病毒識(shí)別傳感器MDA5捕捉，進(jìn)而觸發(fā)強(qiáng)烈的IFN-I反應(yīng)。要是用脂質(zhì)顆粒聚集體（LPA）包裹mRNA，就無(wú)法誘導(dǎo)類(lèi)似的抗腫瘤效應(yīng)。

圖3新冠mRNA疫苗的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單示意圖。|圖源：參考文獻(xiàn)[3]

小鼠動(dòng)物模型顯示，在IFN-I的強(qiáng)烈信號(hào)驅(qū)動(dòng)下，免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)起針對(duì)腫瘤的"連鎖反應(yīng)"：

第一步，全身先天免疫被全面激活。血清中IFNα和1型輔助性T細(xì)胞趨化因子（如CXCL10）水平快速升高，這些信號(hào)促使淋巴器官中抗原呈遞細(xì)胞（APCs）快速激活。關(guān)鍵的是，這些被"病毒警報(bào)"喚醒的APCs，會(huì)在淋巴器官中高效呈遞腫瘤相關(guān)抗原，成功把原本針對(duì)病毒的免疫程序，轉(zhuǎn)化為抗腫瘤免疫。

第二步，適應(yīng)性免疫"擴(kuò)軍升級(jí)"。mRNA疫苗與ICI聯(lián)用后，負(fù)責(zé)直接清除腫瘤的CD8?T細(xì)胞數(shù)量快速增加，并進(jìn)入活躍狀態(tài)。研究者發(fā)現(xiàn)，這些T細(xì)胞不僅在血液和淋巴器官中增殖，還會(huì)大量滲入腫瘤組織。在黑色素瘤模型中，腫瘤內(nèi)部的PD-1?CD8?T細(xì)胞比例，從不足6%飆升至超過(guò)60%，展現(xiàn)出強(qiáng)烈的免疫動(dòng)員。進(jìn)一步檢測(cè)證實(shí)，它們能識(shí)別并攻擊多種腫瘤抗原，是"精準(zhǔn)作戰(zhàn)部隊(duì)"。

與此同時(shí)，腫瘤細(xì)胞自身也發(fā)生變化——PD-L1水平顯著升高。PD-L1是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用靶點(diǎn)，這意味著，mRNA疫苗的免疫激活，實(shí)際上為ICI藥物打開(kāi)了更多"攻擊窗口"，讓免疫療法更能發(fā)揮作用。在疫苗激活免疫、T細(xì)胞充分動(dòng)員的基礎(chǔ)上，ICIs保證T細(xì)胞的殺傷活性持續(xù)釋放，最終協(xié)同實(shí)現(xiàn)腫瘤消退、患者生存期顯著改善。

健康人實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：疫苗激活免疫"快而準(zhǔn)"

這一機(jī)制在人體內(nèi)是否成立？

研究團(tuán)隊(duì)邀請(qǐng)了健康志愿者參與實(shí)驗(yàn)，追蹤他們接種新冠mRNA疫苗后的免疫變化。每位志愿者在接種前后的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血液樣本，分析血清中250多種免疫因子的變化。

結(jié)果顯示，接種后24小時(shí)，I型干擾素（IFNα）水平大幅飆升——比基線值高近280倍，是所有細(xì)胞因子中變化最劇烈的。同時(shí)，IL-6、IFNγ等炎癥信號(hào)分子也在短時(shí)間內(nèi)上調(diào)，說(shuō)明機(jī)體進(jìn)入"高度警戒"狀態(tài)。不過(guò)，這場(chǎng)免疫"風(fēng)暴"來(lái)得快、去得也快：一周后，所有指標(biāo)都恢復(fù)正常。

從血液細(xì)胞層面看，疫苗接種后的6至24小時(shí)內(nèi)，樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等髓系細(xì)胞被迅速激活，它們表面負(fù)責(zé)免疫識(shí)別的PD-L1分子大量增加；自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞也進(jìn)入活躍狀態(tài)，出現(xiàn)短暫的免疫應(yīng)答高峰。這種反應(yīng)雖然迅速，但7天后，所有細(xì)胞都回到基線水平，體現(xiàn)出人體免疫系統(tǒng)的自我平衡能力。

值得注意的是，輝瑞B(yǎng)NT162b2的刺激效果，明顯低于莫德納的mRNA-1273。這是因?yàn)閮煽钜呙缰衜RNA劑量不同，說(shuō)明干擾素反應(yīng)強(qiáng)度與劑量呈正相關(guān)，也提示LNP-mRNA自身有可調(diào)節(jié)的免疫激活潛力。

腫瘤樣本驗(yàn)證：新冠mRNA疫苗是"冷腫瘤"的"增敏劑"

上述發(fā)現(xiàn)讓研究者提出大膽假設(shè)：既然mRNA疫苗能短暫激活干擾素通路，那它能不能在癌癥患者的腫瘤組織中"喚醒"免疫反應(yīng)，從而讓腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更敏感？

為驗(yàn)證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)分析了2315名非小細(xì)胞肺癌患者的病理樣本。結(jié)果十分矚目——活檢前100天內(nèi)接種過(guò)新冠mRNA疫苗的患者，腫瘤中PD-L1的表達(dá)水平高于未接種者，且更易達(dá)到臨床治療的重要閾值（PD-L1≥50%）。達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)的患者，無(wú)需聯(lián)合化療，單藥免疫治療就能獲益。相比之下，流感疫苗或肺炎疫苗沒(méi)有帶來(lái)類(lèi)似影響，進(jìn)一步說(shuō)明這種效應(yīng)是新冠mRNA疫苗特有的免疫現(xiàn)象。

研究者隨后擴(kuò)大分析范圍，比對(duì)了超過(guò)2800份涵蓋不同癌種的病理報(bào)告。結(jié)果顯示，活檢前100天內(nèi)接種新冠mRNA疫苗的患者，腫瘤PD-L1平均水平比未接種者高近四成，而流感疫苗同樣沒(méi)有類(lèi)似作用。

圖4該研究分析覆蓋不同癌種。|圖源：參考文獻(xiàn)[1]

進(jìn)一步的生存期分析驗(yàn)證了之前發(fā)現(xiàn)的臨床關(guān)聯(lián)，PD-L1水平的增高帶來(lái)了實(shí)際臨床獲益：接受ICIs治療的患者中，接種新冠mRNA疫苗的癌癥患者的總體生存期顯著延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。尤其是"冷腫瘤"患者的生存獲益反而最顯著，甚至超過(guò)PD-L1高表達(dá)的群體。也就是說(shuō)，疫苗似乎在"重新規(guī)劃"免疫系統(tǒng)，讓原本"沉默"的腫瘤區(qū)域被識(shí)別、被攻擊。

未來(lái)可期：還需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)

綜上，這項(xiàng)研究勾勒出一個(gè)全新的"腫瘤增敏"模型。原本為預(yù)防感染設(shè)計(jì)的新冠mRNA疫苗，在此扮演了意想不到的角色：免疫系統(tǒng)的全局"喚醒者"。更重要的是，這項(xiàng)成果提出了全新思路——系統(tǒng)性先天免疫調(diào)控可作為提高腫瘤對(duì)免疫治療敏感性的有效途徑。

由此看來(lái)，那些原本用于抵御病毒的現(xiàn)成mRNA疫苗，或許能被重新定位為"抗腫瘤免疫增強(qiáng)劑"。如果這一機(jī)制能在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，那么這種低成本、可快速實(shí)施的新策略，或許能讓更多對(duì)免疫治療無(wú)反應(yīng)的"冷腫瘤"患者，迎來(lái)新的生存希望。目前，研究團(tuán)隊(duì)正在籌備開(kāi)展隨機(jī)臨床試驗(yàn)，希望能夠獲得好結(jié)果。