但手術(shù)36小時后,醫(yī)療團隊發(fā)現(xiàn)了豬器官被排斥的早期跡象。例如,肝臟和腎臟中的豬細胞逐漸被人類細胞取代,表明患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)識別出這些器官是外來的。此外,豬肝臟中還出現(xiàn)了小面積的組織壞死和血凝塊。
研究團隊利用單細胞測序和代謝組學(xué),從分子級別揭示了人體是如何適應(yīng)這些豬器官的。單細胞測序顯示,在移植后短短兩小時內(nèi),人類的中性粒細胞、單核細胞、T細胞等就開始逐漸浸潤到豬器官中。由于免疫抑制藥物和基因編輯的雙重保護,這些細胞并沒有對豬器官展開攻擊;組織切片顯示沒有發(fā)生大面積壞死,器官功能相關(guān)的基因依然在穩(wěn)定表達。
其中,一種名為S100A12+的中性粒細胞變化最大,這群細胞在移植早期大量擴增,并通過極其密集的細胞間通訊,充當了協(xié)調(diào)其他人類免疫細胞反應(yīng)的核心樞紐。研究進一步發(fā)現(xiàn),ADGRE信號通路是調(diào)節(jié)這些活躍中性粒細胞的幕后主謀。已知ADGRE信號傳導(dǎo)通過PI3K-AKT促進增殖,通過NF-κB驅(qū)動細胞因子釋放,并通過JAK-STAT激活有效的效應(yīng)功能。這一發(fā)現(xiàn)有望為未來醫(yī)學(xué)界開發(fā)專門針對S100A12+細胞或ADGRE通路的抗排斥藥物提供精確的分子靶點。
有趣的是,豬器官進入人體后,并沒有按照豬的模式運轉(zhuǎn),受體全身的代謝圖譜反而趨向于人類正常的基線模式。豬和人在代謝上有天生差異。例如,豬的肝臟天然能產(chǎn)生尿酸酶,會把尿酸降解掉,而人類沒有這種酶。按理說,換了豬肝后,人體的尿酸應(yīng)該會大幅下降甚至崩潰。但監(jiān)測發(fā)現(xiàn),受體尿液和血液中的尿酸水平在各個時間點都保持了穩(wěn)定,說明這套復(fù)雜的生理系統(tǒng)找到了平衡。
結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)分析,研究還發(fā)現(xiàn)隨著時間推移,血液中原本由豬肝臟分泌的豬白蛋白,逐漸呈現(xiàn)出被人類異構(gòu)體取代的趨勢。這進一步說明了宿主(人體)對異種器官的代謝同化作用,這種現(xiàn)象會大大降低因為長期暴露于豬蛋白而引發(fā)的免疫原性風(fēng)險。